CYCLIN - DEPENDENT KINASE 5 (Cdk5)
Pendahuluan
Cyclin-dependent
kinase 5 (Cdk5) merupakan protein yang memiliki aktivitas sebagai serine/threonine
kinase yang diaktifkan oleh protein subunit regulator yang dikenal dengan
cyclin (Dhavan and Tsai, 2001). Ekspresi Cdk5
dijumpai pada neuron-neuron post-mitotik (Patrick et al., 1998). Aktivitas kinase dari Cdk5 terdeteksi sebagian besar
di sistem syaraf (Tsai et al., 1993).
Aktivitas protein Cdk5/p35 ini memiliki
peranan dalam proses migrasi NSC, pertumbuhan dendrit, pembentukan spina, serta
berperan dalam mempertahankan neuron dari apoptosis (Nikolic, 2004; Cheung dan
Ip, 2004; Johansson et al., 2005;
Jessberger et al., 2009; Hisagana dan
Endo, 2010). Fosforilasi Cdk5 pada residu Ser 159 menandakan adanya aktivitas
Cdk5/p35 (Sharma et al., 1999;
Antoniou et al., 2011)
Cyclin Dependent Kinase 5
Cyclin-dependent kinase 5 (Cdk5) merupakan protein yang
memiliki aktivitas sebagai serine/threonine kinase yang diaktifkan oleh protein subunit regulator yang dikenal
dengan cyclin. Aktivitas Cdk5 diregulasi melalui dua cara yaitu dengan berikatan dengan protein
aktivator (Dhavan and Tsai, 2001) dan dengan
fosforilasi (Sharma et al.,
1999). p25, p35 dan p39 merupakan
protein aktivator bagi Cdk5 yang spesifik terdapat di neuron (Maccioni et al., 2001; Dhavan and
Tsai, 2001; Angelo dan Giese, 2006; Johansson et al., 2005; Hisagana dan Endo, 2010).
Ekspresi
Cdk5 dijumpai pada neuron-neuron post-mitotik (Tsai et al., 1993; Patrick et al.,
1998). Aktivitas kinase Cdk5 terdeteksi sebagian besar di sistem syaraf (Tsai et al., 1993) yang dipengaruhi oleh keberadaan
protein aktivatornya. Protein aktivator tersebut terekspresi sebagian besar di
neuron baik sistem syaraf pusat maupun perifer (Tsai et al., 1994; Zheng et al.,
1998). Aktivitas protein Cdk5 ini
memiliki peranan dalam proses migrasi, pertumbuhan dendrit, pembentukan spina,
serta berperan dalam mempertahankan neuron dari apoptosis maupun memicu
apoptosis (Nikolic, 2004; Cheung dan Ip, 2004; Johansson et al., 2005; Jessberger et
al., 2009; Hisagana dan Endo, 2010).
Cdk5 tidak berperan dalam regulasi
siklus sel sebagaimana fungsi famili Cdk secara umum (Tsai et al., 1993). Hal ini terlihat dari kurangnya aktivitas Cdk5 pada
sel-sel yang membelah di sistem syaraf pusat (Jessberger et al., 2009). Sebagian besar aktivasi Cdk5 terlihat pada neuron
post-mitotik pada embrio (Lagace et al.,
2008) dan pada neuron post-mitotik di regio neurogenetik pada otak saat dewasa (Tsai et al., 1993).
Peranan Cyclin Dependent Kinase 5
1. Migrasi neuronal pada masa embrio dan dewasa
Secara
umum migrasi pada neuron-neuron yang baru terbentuk di lapisan korteks serebri
memiliki pola dari dalam keluar, namun stratifikasi ini tidak terlihat pada
neokorteks pada mencit yang mengalami delesi pada gene Cdk5. Menurut Cheung dan
Ip. (2004), meregulasi migrasi neuronal pada masa embrional berkaitan dengan aktivitas
Cdk5 yang diaktifkan oleh aktivatornya yaitu p35 dan p39. Keterkaitan aktivitas Cdk5 dengan p35 dan p39
pada migrasi neuron pada proses migrasi neuronal terlihat pada studi yang dilakukan
pada hewan transgenik. Mencit yang mengalami delesi pada gene Cdk5 (Ohsima et al., 1996) atau p35 (Chae et al., 1997; Nikolic, 2004) atau delesi
ganda p35/p39 (Ko et al., 2001)
menunjukkan abnormalitas pada posisi statifikasi neuronal atau pembentukan
lamina di neokorteks. Selain berperan pada
masa embrional, Cdk5 juga berperan dalam migrasi neuron pada saat
dewasa. Adanya defisiensi Cdk5 menyebabkan kegagalan migrasi neural stem cell (NSC) dari zona
subgranular (ZSG) menuju lapisan sel-sel granular di girus dentatus hippokampus
(Jessberger et al., 2008).
Peranan
Cdk5 dalam regulasi migrasi neuronal
pada masa embrional dan dewasa yaitu terletak pada efek Cdk5 terhadap dinamika
mikrotubulus dengan memfosforilasi sejumlah protein yang penting untuk nukleokinesis
(pada migrasi neuronal) seperti Nudel1 (Niethammer et al., 2000), protein doublecortin (DCX) yang berasosiasi dengan
mikrotubulus (Tanaka et al., 2004;
Couillard-Despres et al., 2005;
Jessberger et al., 2009), dan focal adhesion kinase (FAK) (Nikolic,
2004). Menurut Xie et al. (2003),
pergerakan nuklear pada migrasi neuron diregulasi oleh struktur mikrotubulus
yang organisasinya tergantung pada fosforilasi FAK oleh Cdk5. Menurut Smith dan Tsai (2002) Cdk5 merupakan
kandidat yang baik dalam mengatur sinyal secara langsung untuk migrasi neuronal
dikarenakan kemampuannya dalam memodifikasi reseptor sel permukaan dan memacu
perubahan protein efektor, serta Cdk5 secara primer berikatan dengan cadherin
dan sistem integrin.
2. Pertumbuhan dendrit dan pembentukan spina
Cdk5
memiliki peranan penting dalam regulasi sinyal untuk pertumbuhan neurit
(Jessberger et al., 2009). Stimulus
pertumbuhan dendrit oleh neurotrofin (seperti brain-derived neurotrophic factor, BDNF) memerlukan aktivitas Cdk5
(Cheung et al., 2007). Adanya peningkatan ekpresi Cdk5/p35 dan
Cdk5/p39 menunjukkan adanya juga peningkatan jumlah struktur sinapsis secara
aktif. Peningkatan aktivator Cdk5 tersebut sebanding dengan peningkatan kontak
pada sinapsis (Johansson et al.,
2005).
Menurut
Angelo et al. (2006), Cdk5 memiliki
peranan dalam memfasilitasi perakitan dan pembentukan pre-sinapsis dan
post-sinapsis. Hal ini dipengaruhi oleh aktivitas Cdk5/p35 dalam meningkatkan reseptor
asetilkolin (AChR) (Fu et al., 2001).
Penghambatan Cdk5 pada masa embrional dapat menurunkan jumlah spina dan
pembentukan sinapsis. Selain itu penggunaan inhibitor Cdk5 seperti small hairpin RNA (shRNA) terhadap mRNA
Cdk5 pada otak dewasa juga menyebabkan penurunan pertumbuhan prosessus dendrit
pada sel-sel granula girus dentatus yang baru terbentuk (Jessberger et al., 2008). Hal ini menunjukkan Cdk5
berperan dalam pertumbuhan dendrit dan pembentukan spina pada masa embrional
dan dewasa (Jessberger et al., 2009).
3. Apoptosis Neuronal
Cdk5 memiliki peranan dalam mempertahankan
sel dari apoptosis maupun memicu apoptosis. Kedua aktivitas tersebut
dipengaruhi oleh kondisi sel dan aktivitas protein lain yang terpacu sehingga
mempengaruhi aktivitas Cdk5 (Cheung dan Ip, 2004; Hisagana dan Endo, 2010).
a. Peranan Cdk5 dalam mempertahankan sel dari apoptosis
Aktivitas
Cdk5 telah dilaporkan berperan untuk mempertahankan neuron dari apoptosis
akibat kondisi stress (Tanaka et al.,
2001; Vartiainen et al., 2002) dan
kematian sel akibat kerusakan DNA melalui aktivitas Cdk5/p35 (Li et al., 2002). Dalam mempertahankan sel
dari apoptosis, aktivitas Cdk5 akan meningkatkan ekpresi protein yang bersifat
mempertahankan sel dari apoptosis atau anti-apoptosis seperti Akt dan B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), menekan aktivitas protein
yang bersifat pro-apoptosis, dan mencegah sel masuk ke siklusnya (Hisagana dan
Endo, 2010).
Dalam
meregulasi sinyal apoptosis seperti c-Jun
N terminal kinase 3 (JNK-3, protein kinase yang asosiasi dengan stress),
kompleks Cdk5/p35 dapat memfosforilasi reseptor ErbB yang merupakan famili
reseptor neuregulin yang memiliki aktivitas tyrosine kinase untuk memacu jalur phosphatidylinositol 3-kinases (PI3K)/Akt (Cheung dan Ip, 2004).
Selain itu, Cdk5/p35 dapat memfosforilasi Bcl-2 yang bersifat anti-apoptosis
secara langsung (Wang et al., 2006). Adanya
delesi pada Cdk5 menyebabkan penurunan aktivitas protein PI3K/Akt (Li et al., 2003), dan penurunan marker
fosforilasi Bcl2 yang berasosiasi dengan peningkatan sel yang mati (Cheung et al., 2008; Hisagana dan Endo,
2010). Selain mengaktifkan protein yang
bersifat anti-apoptosis, Cdk5 dapat menekan aktivitas protein yang bersifat
pro-apoptosis seperti memfosforilasi JNK3 secara langsung atau menurunkan aktivitas
extracellular signal-regulated kinase
(ERK1/2) melalui fosforilasi mitogen-extracellular
activated protein kinase kinase (MEK) (Hisagana dan Endo, 2010).
Aktivitas
Cdk5 pada nukleus dapat mempertahankan sel dari apoptosis dengan cara mencegah
aktivitas sel kembali ke siklus sel. Peranan ini dapat menjelaskan tentang
keberadaan aktivitas Cdk5 yang sebagian besar dijumpai pada nukleus
neuron-neuron post-mitotik (Zhang et al.,
2008).
Aktivitas
Cdk5 di nukleus dapat mengganggu regulasi kompleks transkripsi sel E2F1-DP1
dengan cara bersifat kompetitor terhadap DP1 dalam mengikat E2F1 (Hisagana dan
Endo, 2010). Menurut Cicero dan Herrup (2005), embrio dengan defisiensi Cdk5
menunjukkan adanya abnormalitas sel-sel mitotik di bagian cortical plate dan intermediate
zone. Abnormal sel-sel mitotik terlihat dengan adanya peningkatan sel-sel
yang mati tanpa adanya peningkatan jumlah sel yang signifikan. Hal ini
menunjukkan terjadinya defisinsi Cdk5 dapat menyebabkan sel masuk kembali ke
siklus dan mengalami apoptosis (Zhang et
al., 2008). Pada kondisi stress
maupun pada model neurodegenerasi, neuron-neuron post-mitotik dapat masuk
kembali ke siklus sel (Herrup dan Yang, 2007) dan dengan adanya aktivitas
Cdk5/p35, hal tersebut dapat dihambat sehingga mencegah kematian neuronal
(Zhang et al., 2008).
Gambar 2. Aktivitas Cdk5/p35 dalam mempertahankan sel
dari apotosis. Cdk5/p35 dapat menfosforilasi salah satu family reseptor epidermal growth factor yaitu ErbB dan B-cell lymphoma 2 (Bcl2) sehingga meningkatkan ekpresi protein phosphatidylinositol 3-kinases (PI3K) dan Akt yang bersifat
antiapoptosis, berikatan dengan faktor transkipsi E2F1 untuk mencegah aktivitas
sel masuk ke siklus, dan menekan aktivitas protein yang memacu apoptosis dengan
cara memfosforilasi c-Jun N-Terminal
Kinase 3 (JNK3) dan mitogen-extracellular activated protein
kinase kinase (MEK) (Hisagana dan Endo, 2010).
b. Peranan Cdk5 dalam memicu
apoptosis
Cdk5 memiliki peranan dalam memacu
apoptosis bila mengalami ikatan kompleks dengan p25. Protein Aktivator p25
merupakan produk hasil pemecahan dari p35 yang dibentuk melalui aktivitas
proteolisis oleh calpain (Maccioni et al., 2001; Dhavan and Tsai, 2001; Cheung dan Ip, 2004; Hisagana dan Endo, 2010). Menurut Saito et al. (2003) p35 yang terfosforilasi lebih resisten terhadap
aktivitas pemecahan menjadi p25 oleh calpain dibandingkan p35 yang tidak
terfosforilasi. Aktivitas calpain dapat dipengaruhi oleh adanya peningkatan
kalsium di intraseluler (Kusakawa et al.,
2000). Amplifikasi influks kalsium tersebut dapat terjadi bila Cdk5
memfosforilasi reseptor NMDA misalnya kasus ischemia di neuron hippokampus yang
menginduksi kematian sel (Wang et al.,
2003). Menurut Taniguchi et al.
(2001) kerusakan pada homeostatis kalsium
juga dapat memacu aktivitas calpain.
Kompleks Cdk5/p25 dapat berinteraksi
dengan regulator siklus sel seperti histon
deasetilase I (HDAC1) yang berperan
menekan transkripsi gene-gene seperti p21/WAF, E2F1, cyclin A, B, dan E.
Interaksi p25 tersebut dapat menghambat aktivitas HDAC1 yang menginduksi
kerusakan DNA, kelainan aktivitas ekspresi siklus sel, dan dapat menyebabkan
patahnya rantai ganda DNA (Kim et al.,
2008). Cdk5/p25 juga dapat memfosforilasi transkripsi faktor p53. Akumulasi p53
di nukleus dapat meningkatkan ekpresi protein seperti p21 (Zhang et al., 2002) dan protein-protein yang
bersifat pro-apoptosis seperti bax, puma, dan noxa (Lee et al., 2008). Cdk5/p25 juga dapat memfosforilasi transkripsi
faktor c-Jun yang dapat menginduksi kematian sel (Sun et al., 2009; Chang et al.,
2010) memfosforilasi retinoblastoma
(Rb) (Hamdane et al., 2005), dan
mengaktifkan signal transduction and
activation of transcription 3 (STAT 3) yang dapat meningkatkan transkripsi beta-secretase 1 (BACE1) yang berperan dalam produksi amiloid
ß (Cruz et al., 2006). Selain
itu, aktivitas Cdk5/p25 dapat menginaktifkan transkripsi faktor yang bersifat
anti-apoptosis seperti myocyte enhancer factor-2 (MEF2) (Gong et al., 2003) dan menghambat aktivitas paired related homeobox 2 (Prx2) yang merupakan peroksidase yang berperan
dalam menginaktifkan ROS di intraseluler. Penurunan aktivitas Prx2 akibat
fosforilasi Cdk5/p25 dapat menimbulkan akumulasi ROS dan mengaktifkan JNK dan
jalur mitogen-activated protein kinase (MAPK) sebagai akibat terjadinya stress di sel melalui p38 (Sun et al., 2009; Chang et al., 2010).
Gambar 3. Aktivitas Cdk5/p25 dalam menginduksi
apoptosis. Cdk5/p35 dapat memfosforilasi signal transducer and activator of transcription 3 (STAT3), protein retinoblastoma (Rb), histone deacetylase 1 (HDAC1), apoptotic protease
activating factor 1 (Apaf1), ataxia telangiectasia mutated (ATM), p53, c-Jun yang memacu
aktivitas sel masuk ke siklus sel dan memacu apoptosis. Selain itu aktivitas
Cdk5/p25 dapat menghambat aktivitias myocyte enhancer factor-2 (MEF2) sebagai anti-apoptosis dan
menghambat aktivitas paired related
homeobox 2 (Prx2) yang menginaktifkan radical oxygen species (ROS) yang dapat memacu timbulnya
stress di sel dengan memacu c-Jun
N-Terminal Kinase (JNK), p38 sehingga menginduksi apoptosis (Hisagana dan
Endo, 2010).
Daftar
Pustaka
Angelo, M., Plattner, F., dan Giese, K.P., 2006.
Cyclin-dependent kinase 5 in synaptic plasticity, learning and memory. Journal of Neurochemistry. 99:353-370.
Antoniou, X., Gassmann, M., dan Ogunshola, O.O., 2011. Cdk5
interacts with Hif-1α in neurons: A new hypoxic signalling mechanism? Brain Research. 1381:1-10
Chang, K.H., de Pablo, Y., Lee, H.P., Lee, H.G., Smith,
M.A., dan Shah, K., 2010. Cdk5 is a major regulator of p38 cascade: relevance
to neurotoxicity in Alzheimer’s disease. J.
Neurochem. 113:1221-1229.
Chae, T., Know, Y.T., Bronson, R., Dikkes, P., Li, E.,
dan Tsai, L.H., 1997. Mice lacking p35, a neuronal specific activator of Cdk5,
display cortical lamination defect, seizure, and adult lethality. Neuron. 18:29-42.
Cheung, Z.H., dan Ip. N.Y., 2004. Cdk5: mediator of
neuronal death and survival. Neuroscience
letters. 361:47-51
Cheung, Z.H., Chin, W.H., Chen, Y., Ng, Y.P., dan Ip,N.Y.,
2007. Cdk is involved in BDNF-stimulated dendritic growth in hippocampal
neurons. PLoS Biol. 5, e63.
Cheung, Z.H., Gong, K., dan Ip, N.Y., 2008.
Cyclin-dependent kinase 5 support neuronal survival through phosphorylation of
Bcl-2. J. Neurosci. 28:4872-4877.
Cicero, S., dan Herrup, K., 2005. Cyclin-dependent
kinase 5 is essential for neuronal cell cycle arrest and differentiation. J. Neurosci. 25:9658-9668.
Couillard-Despres, S. , Winner, B., Schaubeck, S., Aigner, R., Vroemen, M., Weidner, N., Bogdahn, U., Winkler, J., Kuhn, H.G., dan Aigner, L., 2005. Doublecortin expression level in adult
brain reflect neurogenesis. Eur. J.
Neurosci. 21:1-14.
Cruz, J.C., Kim, D., Moy, L.Y., Dobbin, M.M., Sun, X.,
Bronson, R.T., dan Tsai, L-H., 2006. p25/cyclin-dependent kinase 5 induced
production and intraneuronal accumulation of amyloid ß in vivo. J. Neurosci. 26:10536-10541.
Dhavan, R., dan Tsai, L.H. , 2001. A decade of CDK5. Nat.Rev.Mol.Cell Biol. 2:749–759.
Fu, A.K., Fu, W.Y., Cheung, J., Tsim, K.W., Ip, E.C.,
Wang, J.H., IP, N.Y., 2001. Cdk5 is involved in neuregulin-induced AChr
ecpression at the neuromuscular junction. Nat.
Neurosci. 4:374-381.
Gong,X., Tang., X., Wiedmann, M., Wang, X., Peng, J.,
Zheng, D., Blair, L.A.C., Marshall, J., dan Mao, Z., 2003. Cdk5-mediated
inhibition of the protective effects of transcription factor MEF2 in
neurotoxicity-induced apoptosis. Neuron.
38:33-46.
Hamdane, M., Bretteville, A., Samob, A-V., Schindowski,
K., Begard, S., Delacourte, A., Bertrand, P., dan Buee, L., 2005.
p25/Cdk5-mediated retinoblastoma phosphorylation is an early event in neuronal
cell death. J.Cell.Sci.118:1291-1298.
Herrup, K., dan Yang, Y., 2007. Cell cycle regulation in
the postmitotic neuron:oxymoron or new biology? Nat. Rev. 8:368-378.
Hisagana, S-I, dan Endo, R., 2010. Regulation and role
of cyclin dependent kinase activity in neuronal survive and death. Journal of neurochemical. 115:
1309-1321
Jessberger, S., Aigner, S., Clemenson Jr. G..D., Toni,
N., Lie, D.C., Karalay, Ö., Overall,R., Kempermann, G., dan Gage, F.H., 2008.
Cdk5 regulates accurate maturation of newborn granular cells in the adult
hippocampus. PLos Biol. 6,e272.
Jessberger, S., Gage, F.H., Eisch, A.J., dan Lagace,
D.C., 2009. Making a neuron: Cdk5 in embryonic and adult neurogenesis. Trend in Neuroscience. 32(11): 575-582.
Johansson, J.U., Lilja, L., Chen, X-L., Higashida, H.,
Meister, B., Noda, M., Zhong,Z-G., Yokoyama, S., Berggren,P-O., dan Bark, C.,
2005. Cyclin-dependent kinase 5 activators p35 and p39 facilitate formation of
functional synapses. Molecular Brain
Research. 138:215-227.
Kim, D., Frank, C.L., Dobbin, M.M.., Tsunemoto, R.K.,
Tu, W., Peng, P.L., Guan, J-S., Lee, B-H., Moy, L-Y., Giusti, P., Broodie,N.,
Mazitschek, R., Delalle, I., Haggarty, S.J., Neve, R.L., Lu,YM., dan Tsai,
L-H., 2008. Deregulation of HDAC1 by p25/Cdk5 neurotoxicity. Neuron. 60:803-817.
Ko, J., Humbert, S., Bronson, R.T., Takahashi, S.,
Kulkarni, A.B., Li, E., dan Tsai, L.H., 2001. p35 and p39 are essential for
cyclin-dependent kinase 5 function during neurodevelopment. J. Neurosci. 21:6758-6771.
Kusakawa, G., Saio, T., Onuki, R., Ishiguro, K.,
Kishimoto, T., dan Hisanaga, S., 2000. Calpain-dependent proteolytic cleavage
of the p35 cyclin-dependent kinase 5 activator to p25. J. Biol. Chem. 275:17166-17172.
Lagace, D.C., Benavides, D.R., Kansy, J.W., Mapelli, M.,
Greengard, P., Bibb, J.A., dan Eisch, A.J., 2008. Cdk5 is essential for adult
hippocampal neurogenesis. Proc. Natl.
Acad. Sci. U.S.A. 105:18567-18571.
Lee, J-H., Jeong, M-W., Kim, W., Choi, Y.H., dan Kim,
K-T., 2008. Cooperative roles of c-Able and Cdk5 in regulation of p53 in
response to oxidative stress. J. Biol.
Chem. 283:19826-19835.
Li, B.S., Zhang, L., Takahashi, S., Ma, W., Jeffe, H.,
Kulkarni, A.B., dan Pant, H.C., 2002. Cyclin-dependent kinase 5 prevents
neuronal apoptosis by negative regulation of c-Jun N terminal kinase 3. EMBO J. 21:324-333.
Li, B.S., Ma, W., Jaffe, H., Zheng, Y., Takahashi, S.,
Zhang, L., Kulkarni, A.B., dan Pant, H., 2003. Cyclin-dependent kinase-5 is
involved in neuregulin-dependent activation of phosphatidylinositol 3-kinase
and Akt activity mediating neuronal survival. J. Biol. Chem. 278:35702-35709.
Maccioni, R., Otth, C., Concha. I.I., dan Munoz, J.P.,
2001. The protein kinase Cdk5.Eur. J.Biochem.
268:1518-1527.
Neithammer, M., Smith, D.S., Ayala. R., Peng, J., Ko,
J., Lee, M-S., Morabito, M., dan Tsai, L-H., 2000. NUDEL is a novel Cdk5
substrate that associates with LIS1 and cytoplasmic dynein. Neuron. 28:697-711.
Nikolic, M., 2004. The molecular mystery of neuronal
migration: FAK and Cdk5. Trend in cell
biology. 14(1):1-5.
Ohsima, T., Ward, J.M., Huh, C.G., Longenecker, G.,
Veeranna, Pant, H.C., Brandy, R.O., Martin, L., dan Kulkarni, A.B., 1996.
Targeted disruption of the cyclin-dependent kinase 5 gene result in abnormal
corticogenesis, neuronal pathology and perinatal death. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 93:11173-11178.
Patrick, G.N., Zhou, P., Kwon, Y.T., Howley, P.M., dan
Tsai, Li-Huei., 1998. p35,the neuronal-specific activator of cyclin-dependent
kinase 5 (Cdk5) is degraded by ubiquitin-proteosome pathway. The Journal of Biology Chemistry.
273(37): 24057-24064.
Saito, T., Onuki, R., Fujita, Y., Kusagawa, G.,
Ishiguro, K., Bibb, J.A., Kishimoto, T., Hisagana, S., 2003. Development
regulation of the proteolysis of the p35 cyclin-dependent kinase 5 activator by
phosphorylation. J. Neurosci.
23:1189-1197.
Sharma P, Sharma M, Amin ND, Albers RW, Pant HC (1999)
Regulation of cyclin-dependent kinase 5 catalytic activity by phosphorylation. Proc Natl Acad Sci USA. 96:11156 –11160.
Smith, D. S., dan Tsai, L-H., 2002. Cdk5 behind the
wheel: a role in trafficking and transport? Trend
in Cell Biology. 12(1): 28-36.
Sun, K-H., Lee, H-G., Smith, M.A., dan Shah, K.,
2009.Direct and indirect roles of cyclin-dependent kinase 5 as an upstream
regulator in the c-Jun NH-2 terminal kinase cascade: relevance to neurotoxic
insult in Alzheimer’s disease. Mol. Biol.
Cell. 20:4611-4619.
Tanaka, T., Veeranna, Ohshim, T., Rajan, P., Amin, N.D.,
Cho, A., Sreenath, T., Pant, H.G., Brady, R.O., dan Kulkarni, A.B., 2001.
Neuronal cyclin-dependent kinase 5 activity is critical for survival. The Journal of Neuroscience. 15:550-558.
Tanaka, T., Serneo, F.F., Tseng, H-C., Kulkarni, A.B.,
Tsai, L-H., dan Gleeson, J.G., 2004. Cdk5 phosphorylation of doublecortin
Ser297 regulates its effect on neuronal migration. Neuron. 41:215-227.
Taniguchi, S., Fujita, Y., Takahashi, H., Hayashi, S.,
Kakita, A., Murayama, S., Saido, T., Hisagana, S., Iwatsubo, T., dan Hesagawa,
M., 2001. Calpain-mediated degradation of p35 to p25 in postmortem human and
rat brain. FEBS let. 489:46-50.
Tsai, L.H., Dellale, I., Caviness Jr, V.S., Chae, T.,
dan Haelow, E., 1994. p35 is a neural specific regulatory subunit of
cyclin-dependent kinase 5. Nature,
371:419-423.
Tsai, L.H., Takahashi, T., Caviness Jr, V.S., dan
Harlow, E., 1993. Activity and expression pattern of cyclin-dependent kinase 5
in the embryonic mouse nervous system. Development,
119:1029-1040.
Vartiainen, N., Keksa-Goldsteine, V., Goldsteins, G.,
dan Koistinaho, J., 2002. Aspirin provides cyclinde-pendent kinase 5-dependent
protection against subsequent hypoxia/reoxygenation damage in culture. J. Neurochem. 82:329-335.
Wang, J., Liu, SH., Fu, YP., Wang, JH., dan Lu, YM.,
2003. Cdk5 activation induces hippocapal CA1 cell death by directly
phosphorylating NMDA receptors. Nat.
Neurosci. 6:1039-1047.
Wang, C.X., Song, J.H., Song, D.K., Yong, V.W., Shuaib,
A., dan Hao, C., 2006. Cyclin-dependent kinase-5 prevents neuronal apoptosis
through ERK-mediated upregulation of Bcl-2. Cell
Death Differ. 13:1203-1212.
Xie, Z., Sanada, K., Samuels, B.A., Shih, H., dan Tsai,
L-H., 2003. Serine 732 phosphorylation of FAK by Cdk5 is important for
microtubule organization, nuclear movement, and neuronal migration. Cell. 114:469-482.
Zhang, J., Krishnamurthy, P.K., dan Johnson, G.V.W.,
2002. Cdk5 phosphorylates p53 and regulates its activity. J. Neurochem. 81:307-313.
Zhang, J., Cicero, S.A., Wang, L., Romito-Digiacomo,
R.R., Yang, Y., dan Herrup, K., 2008. Nuclear localization of Cdk5 is a key
determinant in the postmitotic state of neurons. Proc. Natl. Acad. Sci. U.S.A. 105:8772-8777.
Zheng, M., Leung, C.L., dan Liem, R.K., 1998.
Region-specific expression of cyclin-dependent kinase 5 (cdk5) and its
activator, p35 and p39, in developing and adult rat central nervous sytem. J. Neurobiol. 35:141-159.
Komentar
Posting Komentar