MELANOMA
Pendahuluan
Melanoma merupakan kanker kulit yang dapat menyebabkan kematian diakibatkan kemampuannya untuk metastatis ke organ-organ seperti hepar dan pulmo. Melanoma berdasarkan tahapannya dapat dibagi menjadi Clark I/II) yang terjadi dikulit yang merupakan primary melanoma tumor, Clark III dimana telah menyebar ke nodus linfatikus sebagai target awal saat sel kanker mengalami metastatis, dan Clark IV dimana tumor sudah metastatis ke kulit di area lain, organ viseral, hepar, pulmo, maupun otak melalui sirkulasi darah (gambar 1). Progresif dari tahapan penyebaran sel-sel melanoma ini dipengaruhi oleh tahap perkembangan sel kanker yaitu secara radial dengan potensi invasif yang rendah dan secara vertikal yang menghasilkan metastatis ke nodus limfatikus terdekat dan selanjutnya ke sirkulasi (Burke et al., 2010).
Faktor-faktor yang berasosiasi dengan kejadian melanoma yaitu warna kulit dan rambut, jumlah bintik-bintik, tendensi terekspos sinar matahari, immunosupresi, mutasi genetik. Resiko melanoma juga berasosiasi dengan kongenital nevi dan displasia nevi (Calder dan Morgan, 2010).
Gambar 1. Tahapan melanoma. Primary melanoma (Clark I/II) terjadi di kulit, dimana koloni ini akan menyebar ke nodus limfatikus (Clark III) yang merupakan regional metastasis, kemudian menyebar melalui sirkulasi darah menuju hepar, pulmo, dan organ viseral lain, serta kulit (Clark IV) (Burke et al., 2010)
Gambar 1. Tahapan melanoma. Primary melanoma (Clark I/II) terjadi di kulit, dimana koloni ini akan menyebar ke nodus limfatikus (Clark III) yang merupakan regional metastasis, kemudian menyebar melalui sirkulasi darah menuju hepar, pulmo, dan organ viseral lain, serta kulit (Clark IV) (Burke et al., 2010)
Gambar 2. Gambaran metastatis melanoma ke pulmo pada mencit (Guo et al., 2009)
Tumorigenesis pada melanoma
Pada umumnya melanoma berasal dari nevi yang bersifat benigna yang merupakan kumpulan dari melanosit yang berproliferasi secara abnormal namun tidak mengalami progresi (Burke et al., 2010). Tumorigenesis cutaneuos melanoma yang terjadi secara kompleks dengan banyak faktor yang terlibat didalamnya memacu terjadinya carcinogenesis yang berkembang menjadi malignat melanoma (Calder dan Morgan, 2010) yang mengalami metastatis ke berbagai organ melalui pembuluh darah seperti nodus limfatikus, kulit diarea lain, hepar, pulmo, serta organ viseral (Burke et al., 2010).
Salah satu faktor yang berperan dalam tumorigenesis melanoma ini yaitu pancaran sinar matahari. Pancaran sinar ultraviolet baik UVB dan UVA iradiasi berperan penting dalam mutasi gene melanosit yang menjadi inisasi, promosi, maupun progresif tumor (Luther et al., 2000). UVB diketahui dapat menyebabkan mutasi sebagai hasil dari pembentukan pirimidin dimer atau non dimer photoproduksi (de Laat et al., 1996). Sedangkan UVA mempromosi oksidasi mutagenik dari perubahan basa DNA maupun patahnya DNA (de Gruijl dan van der Leun, 2002).
Protein sel yang berperan tumorigenesis melanoma
Adanya ekspos UV dari lingkungan baik sebagai inisasi maupun promosi menyebabkan terjadinya kerusakan pada DNA. Kerusakan DNA akan menyebabkan masuknya siklus sel dari G0 ke G1 untuk mengalami cycle arrest agar dapat di perbaiki atau mengalami apoptosis. Namun bila mutasi terjadi pada gene-gene yang berperan dalam perbaikan ini, menyebabkan sel tidak terhenti di fase G1 namun masuk ke S, tidak terjadi perbaikan DNA, dan sel menjadi abnormal dan menjadi sel tumor (Pelengaris dan Khan, 2006).
Pada melanoma terjadi mutasi pada gene-gene tertentu misalnya pada gene yang mengkode protein p16, p53, ras, terjadi penurunan ekpresi pada c-KIT reseptor, terjadi peningkatan ekspresi pada epidermal growth factor reseptor (EGFR), ras, cyclin D1, telomerase (Calder dan Morgan, 2010), Cox-2, ß-catenin fosforilasi, angiogenik faktor (Bosserhoff, 2006). Timbulnya protein mutan, down-regulasi suatu protein, ataupun over ekspresi suatu protein dapat mendukung pertumbuhan dan berkembang dari sel tumor (Pelengaris dan Khan, 2006).
Berikut adalah gene yang sering mengalami mutasi pada kejadian kanker:
1. p53
p53 merupakan protein yang berperan tumor suppresor gene yang menjadi transkripsi faktor dalam cell cycle arrest, apoptosis, perbaikan DNA saat sel mengalami kerusakan (Levine et al., 2005). Pada kondisi normal, p53 yang diekspresikan di nukleus aktivitasnya rendah karena ia akan diikat oleh MDM2 untuk di bawa ke proteosome dan didegradasi. Namun bila ada kerusakan DNA, MDM2 akan diikat oleh p14/ARF yang sehingga ekpresi dan aktivitas p53 dapat meningkat (Momand et al., 2005).
Gambar 3. Peranan p53 sebagai transkripsi faktor untuk menghasilkan protein-proetin yang berperan dalam cycle arrest, apoptosis, maupun perbaikan DNA (Levine et al., 2005; Flores dan Jack, 2005).
Mutasi pada gene tp53 biasanya ditemukan pada sel tumor. Mutasi ini menyebabkan protein p53 yang dihasilkan bersifat mutan. Protein p53 mutan akan mengalami mutasi pada bagian DNA binding domain (DBD) merupakan bagian penting bagi p53 untuk dapat berikatan dengan sequence gene sehingga mutasi pada DBD menyebabkan protein p53 tidak mampu berikatan dengan sequence target sehingga fungsi p53 sebagai transkripsi faktor untuk menghasilkan protein-protein yang berperan dalam cycle arrest, apoptosis, maupun perbaikan DNA tidak dihasilkan. Akibatnya kerusakan tidak dapat diperbaiki, sel yang rusak tidak diapoptosis, dan siklus sel dapat masuk ke fase S, terjadi replikasi dan seterusnya hingga terjadi proliferasi sel tumor (Sigal dan Rotter, 2005).
2. Ras
Pada sel normal mamalia, protooncogene Ras terdiri dari Ras H, K, dan N yang berperan dalam pertumbuhan dan diferensiasi sel, mengkode suatu protein yang berperan dalam transduksi sinyal yang berperan yang mengubah secara reversibel nukleotida guanin yang memiliki aktivitas intrinsik GTPase (Barbaric, 1987; Trahey dan McCormick, 1987; Cales et al., 1988 ; Adari et al., 1988).
Pada melanoma terjadi mutasi pada Ras dan mutasi ini menyebabkan ras over ekpreasi. Mutasi pada kodon 12, 13, 61 mengubah gen ras menjadi oncogene yang aktif mengalami amplifikasi (Barbacib, 1987). Over-ekspresi ras berpotensial menyebabkan transformasi yang berperan dalam perkembangan neoplasia (Spandidos et al., 1992). Mutasi kodon 61 berperan penting dalam perubahan konformasi protein ras. Ras yang mutan dapat mengkatalisis GTP hydrolysis (GTPase-inhibiting mutation). Protein mutan ini juga dapat mengikat GTPase-activating protein yang memediasi efek transduksi sinyal protein ras ke sel. Protein ras mutan yang mengikat GTP meneyabbakn ikatan irreversibel sehingga tidak bisa kembali ke bentuk statis GDP atau tetap di bentuk aktif GTP. Hal ini menyebabkan timbulnya sinyal pertumbuhan yang konstan dan sel terus berproliferasi (Trahey dan McCormick, 1987; McCormick, 1989).
3. p16 (INK4A)
Gene CDKN2A berlokasi pada 9p21 yang diindentifikasi sebagai salah satu gene yang mengalami perubahan atau kehilangan heterozigositasnya pada melanoma. Gene CDKN2A yang berlokasi pada 9p21 mengkode 2 protein utama yaitu INK4A (inhibitor of cyclin dependent kinase 4) yang juga dikenal dengan p16 dan ARF atau p14. Mutasi pada gene CDKN2A menyebabkan penurunan ekpresi protein p16. Penurunan ekpresi p16 pada penderita melanoma berasosiasi terhadap progresi melanoma, peningkatan ketebalan, proliferasi, serta aktivitas mitotik (Ortega et al., 2002).
Gambar 4. Peranan protein p16Ink4a (p16) dan p14 secara normal. Gene CDKN2A pada E1 akan menghasilkan p16 yang berperan terhadap jalur pRB dan E2 menghasilkan p14/p19ARF (ARF) yang berperan terhadap jalur p53. p16 akan mengikat CDK4 (kompetisi terhadap ikatan CDK4-cyclin D) agar tidak terjadi fosforilasi pRB sehingga E2F1 (segabai faktor trasnkripsi fase S) tertahan difase G1 dan tidak masuk ke fase S. Kemudian p14 akan mengikat HDM2 untuk mencegah degradasi p53 sehingga p53 dapat menjalankan fungsinya sebagai faktor transkripsi untuk apoptosis, perbaikan DNA, maupun cycle arrest atau mengaktifkan p21 untuk menghambat masuk ke fase S dan tetap di G1(Pelengaris dan Khan, 2006; de Snoo dan Hayward, 2005).
Perubahan ekspresi gene yang terjadi dapat dijadikan biomarker yang menjadi profil perkembangan melanoma (Bosserhoff, 2006) sehingga dapat menjadi target strategi terapi yang lebih efektif.
Tabel 1. Marker pada melanoma yang berasosiasi terhadap ketebalan tumor, tahapan patologi, survival, dan prognosis (Bosserhoff, 2006).
Profil antigen permukaan sel melanoma
Tabel 2. Antigen pada melanoma melalui analisis microarray (Kaufman et al., 2010)
Daftar pustaka
Adari H, Lowy DR, Willumsen BM, Der CJ, Mccormick F Guanosine, 1988. Triphosphatase Activating Protein (GAP) Interacts With The P21 Ras Effector Binding Domain. Science 240518.
Barbacid M: Ras Genes.1987, Ann Rev Biochem 56:779Burmester,, G-R, .Pezzutto, A., Wirth, J., 2003. Color Atlas Of Immunology. Thieme. Germany.
Bosserhoff , A.J., 2006. Novel Biomarkers In Malignant Melanoma. Clinica Chimica Acta 367:28 – 35
Burke, S., Lakshmikanth, T, Colucci, F., dan Carbone, E., 2010. New views on natural killer cell-based Immunotherapy For Melanoma Treatment. Trends In Immunology, 31(9)339-345.
Calder, K.B., dan Morgan, M.B., 2010. Carcinogenetic Pathway of malignant Melanoma, dalam Mechanisme of Oncogenesis, ed. D. Coppola. Spinger.
Cales C, Hancock JF, Marshall CJ, Hall A, 1988. The Cytoplasmic Protein GAP Is Implicated As The Target For Regulation By The Ras Gene Product. Nature 332548.
De Gruijl Fr, Van Der Leun Jc. 2002. Physical Variables In Experimental Photocarcinogenesis And Quantitative Relationships Between Stages Of Tumor Development. Front Biosci . 7:D1525.
De Snoo, F.A., dan Nicholas K. Hayward, N.K, 2005. Cutaneous Melanoma Susceptibility And Progression Genes. Cancer Letters 230: 153–186
Flores, E.R dan Jacks, T., 2005. P53 Family Members: P63 And P73 dalam The P53 Tumor Suppressor Pathway And Cancer, Edited By Zambetti. Springer Science, New York.
Guo, H., Shenoy, N., Gershman, B.M., Yang, J., Sklar, L.A., dan Miao, Y., 2009. Metastatic Melanoma Imaging With An 111in-Labeled Lactam Bridgecyclized Α-Melanocyte-Stimulating Hormone Peptide. Nuclear Medicine And Biology, 36:267–276
Kaufman, K.L., Belov, L., Huang, P., Mactier, S>, Scolyer, R.A., Mann, G.J., dan Christopherson, R.I., 2010. An extended antibody microarray for surface profiling metastatic melanoma. J. Immunol Method. 358(1-2):23-34.
Levine, A.J., Bargonetti,J., Bond, G.L., Hoh, J., Kenan Onel, Michael Overholtzer, Archontoula Stoffel, Angelica K. Teresky, Christine A. Walsh, And Shengkan Jin. 2005. The P53 Network dalam The P53 Tumor Suppressor Pathway And Cancer, Edited By Zambetti. Springer Science, New York.
Luther U, Dichmann S, Schlobe A, Czech W, Norgauer J. 2000. Uv Light And Skin Cancer. Med Monatsschr Pharm. 23:261.de Laat et al., 1996
Mccormick. F. 1989. Ras Gtpase Activating Protein: Signal Transmitter And Signal Terminator. Cell, 56: 5-8.
Momand, J., Aspuria, P.J., dan Furuta, S., 2005. Mdm2 And Mdmx Regulators of P53 Activity dalam The P53 Tumor Suppressor Pathway And Cancer, Edited By Zambetti. Springer Science, New York.
Ortega S, Malumbres M, Barbacid M. 2002. Cyclin D-Dependent Kinases, Ink4 Inhibitors And Cancer. Biochim Biophys Acta, 1602:73–87.
Pelengaris, S dan Khan, M., 2006. Dna Replication And The Cell Cycle, dalam The Molecular Biology Of Cancer. Blackwell Publishing.
Spandidos, D.A., Karaiossifidi, H., Malliri, A., Linardopoulos, S., Vassilaros, S., Tsikkinis, A., dan Field, J.K., 1992. Expression of ras Rb1 and p53 proteins in human breast cancer. Anticamcer Re., 12(1):81-89.
Sigal, A., dan Rotter, V., 2005. The Oncogenic Activity Of P53 Mutants dalam The P53 Tumor Suppressor Pathway And Cancer, Edited By Zambetti. Springer Science, New York.
Trahey M, Mccormick F A, 1987. Cytoplasmic Protein Stimulates Normal N-Ras P21 Gtpase, But Does Not Affect Oncogenic Mutants. Science 238542.
