TUMOR OTAK: ASTROCYTOMA

Astrocytoma merupakan salah satu tumor spontaneous pada sistem syaraf yang berasal dari neuroglia yang paling sering terjadi pada tikus putih. Berdasarkan tipenya, astrocytoma dapat diklasifikasikan menjadi 4 yaitu fibrillary, protoplasmic, pilocytic, dan malignant (Yamate et al., 1987).

           

Menurut WHO, klasifikasi astrocytoma atau tumor astrositik pada manusia berdasarkan gambaran histologinya dibagi menjadi 4 kelas yaitu: kelas I (pilocytic astrocytoma), kelas II (diffuse astrocytoma), kelas III (anaplastic astrocytoma), dan kelas IV (glioblastoma).Tumor Kelas III dan IV dianggap sebagai malignant glioma.Seiring bertambanhan umur dan progress penyakit, tahapan astrocytoma ini dapat berkembang dri kelas 1 menjadi kelas 4 yang dikenal sebagai malignant glioma (Louis et al., 2007). 

Gambar 1. Gambaran klinis perubahan asrocytoma dari kelas I hingga ketahapan yang lebih berat yaitu secondary glioblastoma atau kelas IV yang lebih dikenal sebagai malignat glioma pada manusia (Maher et al., 2001).

Tabel 1. Perubahan secara histologi yang terbentuk sebagai gambaran progresif tumor otak dari kelas I hingga kelas IV pada manusia seiring bertambahan umur dan perubahan gene yang terjadi (Maher et al., 2001).

Tabel 2. Perubahan ekspresi gene yang terjadi dari perkembangan  astrocytoma kelas I  menjadi  kelas IV (yang dikenal sebagai malignat glioma) pada manusia (Wen dan Kesari, 2008).

Perbandingan tumor spontaneous malignant glioma (astrocytoma kelas IV) pada tikus dengan kejadian pada manusia

Malignant astrocytoma pada tikus merupakan jenis tumor otak yang sering diteliti untuk mempelajari glioblastoma multiform atau malignat glioma pada manusia (Leestma, 1980). Berikut adalah perbandingan kejadian malignat glioma pada tikus dan manusia berdasarkan patologi dan analisa perubahan gene yang terjadi sebagai berikut:

1. Gambaran patologi

Menurut Jortner dan Percy (1978) dan Leestma (1980), gambaran histopatologi tumor neuroglia pada manusia dan hewan laboratorium adalah mirip.  Pada tikus, malignant glioma menunjukkan gambaran  sel-sel neoplastik yang mengambil alih dan menginfiltrasi parenkim otak dengan bentuk nukleus sel yang pleomorphik dan sedikit sel-sel glial yang terdiferensiasi, dengan nukleus yang besar dan  dikarakteristikkan dengan adanya gambaran mitotik, serta infiltrasi neutrofil. Area nekrosis dan pembuluh darah dengan sel endothel yang berproliferasi terlihat jelas (Kim et al., 2005). Karakteristik morfologi maglinant glioma pada tikus ini konsisten dengan yang dilaporkan pada manusia (Kleihues dan Cavenee, 2000).

Gambar 2.  Histopatologi malignat glioma pada tikus dan manusia. (A) Malignat glioma pada tikus dengan gambaran sel neoplastik tersusun difus / menyebar, sel sedikit diferensiasi, pleomorphik  dan mengandung inti yang besar (panah panjang) dan gambaran mitotik (panah merah), selain itu juga terdapat area nekrosis dan proliferasi selsel endothelial. (B) Malignant glioma pada manusia dengan gambaran nuclear pleomorphism, kepadatan seluler yang tinggi, gambaran mitotik (panah merah), nekrosis, angiogenesis, proliferasi endothelial vaskuler (panah putih) (Kim et al., 2000; Wen dan Kesari, 2008).

2. Analisa perubahan gene

Analisa perubahan gene pada tumor spontaneous malignant glioma  pada tikus memiliki perbedaan dengan kejadian pada manusia (Kim et al., 2005) sehingga membuat tumor spontaneous tidak begitu baik bila digunakan untuk mempelajari mekanisme tumor pada manusia.

           

Kim et al. (2005) menganalisa ekpresi gene pada kejadian tumor spontaneous malignant glioma pada mencit kontrol (tanpa perlakuan) pada penelitian karsinogenik 1,3-butadiene. Analisa dilakukan pada gene-gene yang berperan dalam kejadian tumor pada manusia seperti tumor suppresor gene p53 dan protooncogen Ras. Hasil menunjukkan pada tumor otak spontaneous tikus tidak terlihat adanya mutasi pada gene p53 maupun mutasi Ras. Bila dibandingkan dengan kejadian tumor otak pada manusia, gene p53 dan Ras pada manusia sering mengalami mutasi yang menyebabkan kejadian dan mendukung perkembangan tumor. Berikut adalah peranan p53 dan Ras pada kejadian kanker:

a)  p53

p53 merupakan protein yang berperan tumor suppresor gene yang menjadi transkripsi faktor dalam cell cycle arrest, apoptosis, perbaikan DNA saat sel mengalami kerusakan (Levine et al., 2005).

Gambar 3. Aktivitas p53. (A) Pada kondisi normal, p53 yang diekspresikan di nukleus aktivitasnya rendah karena ia akan diikat oleh MDM2 untuk di bawa ke proteosome dan didegradasi. (B) Namun bila ada kerusakan DNA seperti  mutasi Ras, MDM2 akan diikat oleh p14/ARF sebagai kompensasi tubuh terhadap kondisi yang tidak normal, sehingga p53 bebas dari MDM2 untuk diproteolisis, dan ekpresi maupun aktivitas p53 dapat meningkat (Momand et al., 2005).  

Gambar 4. Peranan p53 sebagai transkripsi faktor untuk menghasilkan protein-protein yang berperan dalam cycle arrest, apoptosis, maupun perbaikan DNA (Levine et al., 2005; Flores dan Jack, 2005).

Mutasi pada gene tp53 biasanya ditemukan pada sel tumor. Mutasi ini menyebabkan protein p53 yang dihasilkan bersifat mutan. Protein p53 mutan akan mengalami mutasi pada bagian DNA binding domain (DBD) merupakan bagian penting bagi p53 untuk dapat berikatan dengan sequence gene sehingga mutasi pada DBD menyebabkan protein p53 tidak mampu berikatan dengan sequence target sehingga fungsi p53 sebagai transkripsi faktor untuk menghasilkan protein-protein yang berperan dalam cycle arrest, apoptosis, maupun perbaikan DNA tidak dihasilkan. Akibatnya kerusakan tidak dapat diperbaiki, sel yang rusak tidak diapoptosis, dan siklus sel dapat masuk ke fase S, terjadi  replikasi dan seterusnya hingga terjadi proliferasi sel tumor (Sigal dan Rotter, 2005).

b) Ras

Pada sel normal mamalia, protooncogene Ras terdiri dari Ras H, K, dan N yang  berperan dalam pertumbuhan dan diferensiasi sel, mengkode suatu protein yang berperan dalam transduksi sinyal yang berperan yang mengubah secara reversibel nukleotida guanin yang memiliki aktivitas intrinsik GTPase (Barbacid, 1987; Adari et al., 1988).

           

Pada malignant glioma terjadi mutasi pada Ras dan mutasi ini menyebabkan ras over ekpreasi. Mutasi pada kodon 12, 13, 61 mengubah gen ras menjadi oncogene yang aktif mengalami amplifikasi (Barbacid, 1987). Over-ekspresi ras berpotensial menyebabkan transformasi yang berperan dalam perkembangan neoplasia. Mutasi kodon 61 berperan penting dalam perubahan konformasi protein ras. Ras yang mutan dapat mengkatalisis GTP hydrolysis (GTPase-inhibiting mutation). Protein mutan ini juga dapat mengikat GTPase-activating protein yang memediasi efek transduksi sinyal protein ras ke sel. Protein ras mutan yang mengikat GTP meneyabbakn ikatan irreversibel sehingga tidak bisa kembali ke bentuk statis GDP atau tetap di bentuk aktif GTP. Hal ini menyebabkan timbulnya sinyal pertumbuhan yang konstan dan sel terus berproliferasi (McCormick, 1989).

Gambar 5. Aktivitas oncogen seperti ras akan memicu INK4a/p16 dan ARF. INK4a/p16 akan menghambat CDK4/D1 sehingga menghambat fosforilasi Rb, dan ARF akan menghambat MDM2 sehingga menghambat degradasi p53. Akibatnya sel mengalami perhentian sementara atau dapat juga terjadi apoptosis yang menunjukkan sebagai respon antiproliferasi. Namun bila ada stimulus oncogen tapi gen p53 dan  INK4a/p16  mengalami mutasi, maka tidak terjadi penahanan siklus sel di G1 melainkan masuk ke fase S dan terjadi replikasi DNA dan seterusnya sehingga terjadi proliferasi sel yang dijumpai pada sel tumor (Stacey et al., 2001).

Daftar pustaka

Adari H, Lowy DR, Willumsen BM, Der CJ, Mccormick F., 1988. Guanosine Triphosphatase Activating Protein (GAP) Interacts With The P21 Ras Effector Binding Domain. Science. 240:518.

Barbacid M. 1987. Ras Genes. Ann Rev Biochem. 56:779

Flores, E.R dan Jacks, T., 2005. P53 Family Members: P63 And P73 dalam The P53 Tumor Suppressor Pathway And Cancer, Edited By Zambetti. Springer Science, New York.

Jortner, B.S., dan Percy, D.H., 1978. The nervous system, Neoplasms, dalam Pathology of laboratory Animals, volume I (Benirschke, K., Garner, F.M., dan Jones, T.C. eds.), Spinger-Verlag, New York Inc. America, pp:379-390.

Kim, Y., Hong, H-H., Lachat, Y., Clayton, N.P., Devereux, T.R., Melnick, R.L., Hegi, M.E., dan Sills, R.C., 2005. Genetic alteration in brain tumors following 1,3-butadiene exposure in B6C3F1 mice.  Toxicol Pathol. 33:307-312.

Kleihues, P., Aguzzi, A., and Ohgaki, H. (1995). Genetic and environmental factors in the etiology of human brain tumors. Toxicol Lett 82–83, 601–5.

Leestma, J.E., 1980. Brain tumors. Am. J. Pathol. 100:240-316.

Levine, A.J.,  Bargonetti,J., Bond, G.L., Hoh, J.,  Kenan Onel, Michael Overholtzer, Archontoula Stoffel, Angelica K. Teresky, Christine A. Walsh, And Shengkan Jin. 2005. The P53 Network dalam The P53 Tumor Suppressor Pathway And Cancer, Edited By Zambetti. Springer Science, New York.

Louis, D.N., Ohgaki, H., Wiestler, O.D., et al, 2007. The 2007 WHO classification of tumors of the central nervous system. Lyon, France: IARC Press.

Maher, A.A., Furnari, F.B., Bachoo, R.M., Rowitch, D.H., Louis, D.N., Cavenee, W.K., dan DePinho, R.A., 2001. Malignant glioma: genetics and biology of a grave matter. Genes Dev. 15:1311-1333

Mccormick. F. 1989. Ras GTPase Activating Protein: Signal Transmitter And Signal Terminator. Cell, 56: 5-8.

Momand, J., Aspuria, P.J., dan Furuta, S., 2005. Mdm2 And Mdmx Regulators of P53 Activity dalam The P53 Tumor Suppressor Pathway And Cancer, Edited By Zambetti. Springer Science, New York.

Stacey M. Ivanchuk, Soma Mondal, Peter B. Dirks And James T. Rutka, 2001.The INK4A/ARF Locus: Role In Cell Cycle Control And Apoptosis And Implications For Glioma Growth Journal Of Neuro-Oncology 51: 219-229.

Sigal, A., dan Rotter, V., 2005. The Oncogenic Activity Of P53 Mutants dalam The P53 Tumor Suppressor Pathway And Cancer, Edited By Zambetti. Springer Science, New York.

Yamate, J., Tajima, M., Nunoya, T., dan Kudow, S., 1987. Spontaneous tumors of the central nervous system of fisher 344/DuCrj Rats. Jpn. J. Vet. Sci. 49(1):67-75.

Wen, P.Y., dan Kesari, S., 2008. Malignant gliomas in adults. N. Engl. J. Med. 395:492-507.