X CHROMOSOME-LINKED INHIBITOR OF APOPTOSIS PROTEIN (XIAP)

X chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) merupakan salah satu protein yang terrmasuk dalam famili protein inhibitor apoptosis (IAP). XIAP dapat meregulasi apoptosis dengan cara menghambat caspase (Deveraux et al., 1999). Ekspresi XIAP dapat ditemui pada neuron dan migrolia (Tun et al., 2007). 

Peningkatan ekpresi XIAP terlihat diberbagai jenis sel yang berfungsi dapat melindungi dari berbagai kerusakaan maupun degenerasi sel (Perrelet et al., 2002; Kairisalo et al., 2007). Pada kondisi ischemia (Xu et al., 1999; Russell et al., 2008), aksotomi pada akson perifer (Perrelet  et al., 2000), kelukaan pada medulla spinalis (Keane et al., 2001), kelukaan akibat traumatik pada otak (Keane et al., 2001), dan kelukaan aibat eksitotoksik (Korhonen et al., 2001) terlihat adanya ekspresi XIAP yang bersifat sebagai neuroproteksi (Robertson et al., 2000). Menurut Holcik (2003), pada kondisi stress seluler, mRNA XIAP tetap aktif mengalami translasi meskipun pada kondisi tersebut secara mayoritas sintesis protein terhambat.

           

XIAP secara struktur memiliki domain RING dan tiga domain BIR (baculoviral IAP repeat) yaitu BIR1, BIR2, dan BIR3 yang esensial untuk berikatan dan menghambat berbagai aktivitas caspase. BIR 1-2 berperan dalam mempengaruhi jalur apoptosis yang diinduksi Fas/caspase 8 dimana BIR2 dapat berikatan dan menghambat caspase 3 dan 7. sedangkan domain BIR3 dan RING dapat berikatan dengan caspase 9 yang merupakan jalur apoptosis melalui mitokondria (Deveraux et al., 1999).

Gambar 1.Gambaran struktur XIAP. (Robertson et al., 2000).

Selain menghambat aktivitas caspase, XIAP juga meregulasi sinyal intraseluler secara cascade (Yamaguchi et al., 1999; Reffey et al., 2001). Menurut Kairisalo et al. (2009) XIAP dapat meningkatkan level brain-derived neurotrophic factor (BDNF), interleukine-6 (IL-6), dan nuclear factor ĸB (NF-ĸB). IL6  diekpresikan baik pada neuron maupun sel glia (Kairisalo et al., 2009) dan neuron-neuron pada hippokampus mengekpresikan reseptor IL6. IL6 memiliki peranan sebagai neuroproteksi (Ohtaki et al., 2006) dan NF-ĸB  tersebut merupakan faktor transkripsi  yang mempengaruhi ketahanan dan plastisitas neuronal (Mattson dan Meffert, 2006). 

Stimulus XIAP terhadap BDNF dapat mempengaruhi NF-ĸB yang meng-upregulasi IL6 (Kairisalo et al., 2009). XIAP juga dapat berfungsi sebagai co-faktor dalam meregulasi ekpresi gene melalui transforming growth factor beta (TGFβ) yang berperan sebagai anti-apoptosis (Reffey et al., 2001). Menurut Lu et al. (2007). XIAP dapat mengaktifkan NF-ĸB melalui domain BIR-1 yang berinteraksi dengan transforming growth factor beta-activated kinase-1.

XIAP juga dapat meregulasi reactive oxygen species (ROS) dengan meng-upregulasi endogenous antioksidan di mitokondria seperti superoxide dismutase 2, thioredoxin 2 dan lysine oxoglutarate reductase. Penurunan ekspresi XIAP dapat menyebabkan bebasnya cytochrome c yang menginduksi apoptosis (Zhu et al., 2007).

Gambar 2. Mekanisme regulasi X chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein (XIAP) dalam apoptosis. XIAP merupakan salah satu dari family inhibitor of apoptosis protein (IAP) yang berperan sebagai anti-apoptosis dengan menghambat aktivitas caspase. IAP akan diregulasi secara negatif oleh antagonis IAP seperti second mitochondrial activator of caspases (Smac), high-temperature-regulated A2 (HtrA2), dan X-linked IAP- associated factor 1 (XAF1), dan IAP memberi reaksi positif melalui jalur nuclear factor ĸB (NF-ĸB) dan c-Jun N-terminal kinases (JNK). AP-1, activator protein-1; Apaf-1, apoptotic protease activating factor 1; ASK-1, apoptosis signal-regulating kinase-1; BRUCE, BIR repeat-containing ubiquitin coanjugating enzyme; c-IAP1, cellular IAP 1; c-IAP2, cellular IAP 2; Cyto c, cytochrome c; FADD, Fas associated death domain; FasL, Fas ligand; ILP, IAP-like protein 2; ML-IAP, melanoma IAP; NAIP, neuronal apoptosis inhibitory protein; NIK, NF-ĸB-inducing kinase; TNF, tumor necrosis factor; TNFR1, tumor necrosis factor receptor 1; TNFR2, tumor necrosis factor receptor 2; TRADD, tumor necrosis factor receptor-associated death domain; TRAFs, the tumor necrosis factor associated factor; XIAP, X-chromosome-linked IAP (Wei et al.,2008).

           

Daftar pustaka

Deveraux, Q.L., Leo, E., Stennicke, H., Welsh, K., Salvesen, G.S., Reed, J.C., 1999. Cleavage of human inhibitor of apoptosis protein XIAP results in fragment with distinct specificities for caspases. EMBO J., 18:5242-5251.

Holcik, M., 2003. Translational upregulation of the X-linked inhibitor of apoptosis. Ann. N.Y. Acad. Sci., 1010:249-258.

Keane, R.W., Kraydieh, S., Lotocki, G., Alonso, O.F., Aldana, P.,dan Dietrich, W.D., 2001. Apoptotic and antiapoptotic mechanisms after traumatic brain injury. J. Chem. Blood Flow Metab., 21(10):1189-1198.

Keane, R.W., Kraydieh, S., Lotocki, G., Bethea, J.R., Krajewski, S., Reed, J.C., dan Dietrich, W.D., 2001. Apoptotic and anti-apoptotic mechanisms following spinal cord injury. J. Neuropathol. Exp. Neurol., 60(5):422-429.

Kairisalo, M., Korhonen, L., Blomgren, K., dan Lindholm, D., 2007. X-linked inhibitor of apoptosis protein increases mitochondrial antioxidants through NF-kappaB activation. Biochem. Biophys. Res. Commun., 364:138-144.

Kairisalo, M., Korhonen, L., Sepp, M., Pruunsild, P., Kukkonen, J., Kivinen, J., Timmusk, T., Blomgren, K., dan Lindholm, D., 2009. NF- ĸB-dependent regulation of brainderived neurotrophic factor in hippocampal neurons by X-linked inhibitor of apoptosis protein. European Journal of Neuroscience, 30:958-966.

Korhonen, L., Belluardo, N., dan Lindholm, D., 2001. Regulation of X-chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein in kainic acid-induced neuronal death in the rat hippocampus. Mol. Cell Neurosci. 17(2):364-372.

Lu, M., Lin, S.C., Huang, Y., Kang, Y.J., Rich, R., Lo, Y.C., Myszka, D., Han, J., dan Wu, H., 2007. XIAP induced NF- kappaB activation via the BIR1/TAB1 interaction and BIR1 dimerization. Mol. Cell, 26:689-702.

Mattson, M.P., dan Meffert, M.K., 2006. Roles for NF-kappaB in nerve cell survival, plasticity, and disease. Cell Death Differ., 13:852-860.

Ohtaki, H., Nakamachi, T., Dohi, K., Aizawa, Y., Takaki, A., Hodoyama, K., Yogu, S., Hashimoto, H., Shintani, N., Baba, A., Kopf, M., Iwakura, Y., Matsuda, K., Arimura, A., dan Shioda, S., 2006. Pituitary adenylate cyclase-activating polypeptide (PACAP) decreases ischemic neuronal cell death in association with IL-6. Proc. Natl. Acad. Sci. USA, 103:7488-7493.

Perrelet, D., Ferri, A., MacKenzie, A.E., Smith, G.M., Korneluk, R.G., Liston, P.,Sagot, Y., Terrado, J., Monnier, D., dan Kato, A.C., 2000. IAP family proteins delay motor neuron cell death in vivo. Eur. J. Neurosci., 12(6):2059-2067.

Perrelet, D., Ferri, A., Liston, P., Muzzin, P., Korneluk, R.G., dan Kato, A.C., 2002. IAPs are essential for GDNF-mediated neuroprotective effects in injured motor neuronsin vivo. Nat. Cell Biol., 4:175-179.

Reffey, S.B., Wurthner, J.U., Parks, T., Roberts, A.B., dan Duckett, C.S., 2001. X-linked inhibitor of apoptosis protein functions as a cofactor in transforming growth factor-β signaling. The Journal of Biological Chemistry. 276(28):26542-26549.

Robertso, G.S., Crocker, S.J., Nicholson, D.W., dan Schulz, J.B., 2000. Neuroprotection by the inhibition of apoptosis. Brain Pathology. 10:283-292.

Russell, J.C., Whiting, H., Szuflita, N., dan Hossain, M.A., 2008. Nuclear tranlocation of X-linked inhibitor of apoptosis (XIAP) determines cell fate after hypoxia ischemia in neonatal brain. Journal of Neurochemistry, 106:1357-1370.

Tun, C., Guo, W., Nguyen, H., Yun, B., Libby, R.T., Morrison, R.S., dan Garden, G.A., 2007. Activation of the extrinsic caspase pathway in cultured cortical neurons requires p53-mediated down-regulation of the X-linked inhibitor of apoptosis protein to induce apoptosis. Journal of Beurochemistry. 102:1206-1219.

Wei, Y., Fan, T., dan Yu, M., 2008. Inhibitor of apoptosis proteins and apoptosis. Acta Biochim Biophys Sin, 40:278-288.

Xu, D.G., Bureau, Y., McIntyre, D.C., Nicholson, D. W., Liston, P., Zhu, Y., Fong, W.G., Crocker, S.J., Korneluk, R.G., dan Robertson, G.S., 1999. Attenuation of ischemia-induced cellular and behavioral deficits by X chromosome-linked inhibitor of apoptosis protein overexpression in the rat hippocampus. J. Neurosci., 19(2):5026-5033.

Yamaguchi, K., Nagai, S-I, Ninomiya-Tsuji, J., Nishita, M., Tamal, K., Irie, K., Ueno, N., Nishida, E., Shibuya, H., dan Matsumoto, K., 1999. XIAP,a cellular member of the inhibitor of apoptosis protein family, links the receptors to TAB-TAK1 in the BMP signaling pathway. The EMBO Journal, 18(1):179-187.

Zhu, C., Xu, F., Fukuda, A., Wang, X., Fukuda, H., Korhonen, L., Hagberg, H., Lannering, B., Nilsson, M., Eriksson, P.S., Northington, F.J., Björk-Eriksson, T., Lindholm, D., dan Blomgren, K., 2007. European Journal of Neuroscience, 26:3402-3410.