MEKANISME PENURUNAN BERAT BADAN PADA TIKUS AKIBAT PEMBERIAN FLUOKSETIN HCl 10mg/kg

Fluoksetin biasa digunakan sebagai antidepresi yang bekerja sebagai penghambat ambilan kembali serotonin secara selektif (selective serotonin re-uptake inhibitors, SSRI) (Departemen Kesehatan RI. Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan, 2000). Fluoksetin merupakan salah satu bahan kimia atau obat yang digunakan dalam penelitian sebagai control anti-stres dan bahan pemicu proliferasi sel di otak.

Menurut Malberg et al. (2003) fluoksetin mampu meningkatkan proliferasi sel di hippokampus tikus dewasa. Pemberian fluoksetin 5 mg/kg BB secara i.p selama 14-28 hari (Malberg et al., 2000; Náměstková et al., 2005) mampu meningkatkan proliferasi sel atau neurogenesis. Pemberian fluoksetin 10 mg/kg BB secara p.o selama 21 hari mampu meningkatkan level BDNF (de Foubert et al., 2004) yang berperan dalam  menstimulasi proliferasi sel (Lee et al., 2002, Choi et al., 2009; Zhang et al., 2011).

Menurut D'Souza et al. (2004) pemberian fluoksetin pada tikus dapat menyebabkan terjadinya penurunan berat badan. Penurunan berat badan ini diduga berhubungan dengan terjadinya penurunan nafsu makan (Irawan, 2012).

Sudah diketahui bahwa control nafsu makan atau appetite diperankan oleh hypothalamus yaitu pada nucleus arcuatus hypothalamus (ARC) dan nucleus paraventricular hypothalamus (PVH). Neuron-neuron pada ARC ini memiliki reseptor serotonin yang dapat memacu pembebasan ligan lainnya sehingga memberi sinyal berikutnya pada PVH dan memberi reaksi biologis terhadap nafsu makan. Berikut adalah gambaran regulasi dan control hypothalamus:

Gambar 1. Pathway antara hypothalamus, brainsteam, area cortical dalam regulasi control nafsu makan (appetite). Adanya projeksi nuclei hypothalamic ke area korteks pre-frontal akan memberi  mempengaruhi taste aversion dan begitu juga ke amygdala dan nucleus accubens. Adanya aksi hormon dari usus melalui aksi afferent vagal menuju nuclei di brainsteam akan memberi sinyal pada hypothalamus untuk mempengaruhi nafsu makan. Beberapa hormon usus juga dapat bekerja secara langsung ke nucleui di hypothalamic yaitu melalui sirkulasi maupun menyeberangi blood brain barrier yang incomplete. Leptin yang dibebaskan juga dapat bekerja langsung pada nuclui di brainsteam seperti halnya pada nucleus hypothalamus sehingga modulasi appetite dapat dilakukan dengan berbagai cara (Simpson et al., 2009).

Mekanisme penurunan berat badan pada tikus akibat pemberian fluoksetin HCl 10mg/kg

Pemberian fluoksetin pada tikus dapat menyebabkan terjadinya penurunan berat badan (D'Souza et al., 2004) dan diduga penurunan berat badan ini berhubungan dengan terjadinya penurunan nafsu makan (Irawan, 2012). Pemberian fluoksetin diketahui mampu meningkatkan kadar serotonin (Zhou et al., 2009). Bila serotonin berikatan dengan reseptor 5-HT_2C pada neuron pro-opiomelanocortin (POMC) di nucleus arcuatus hypothalamus (ARC) akan menyebabkan sintesis dan pembebasan α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH). Ligan α-MSH akan berikatan dengan reseptor melanocortin 4 (MC4R) di nucleus paraventricular hypothalamus (PVH) yang berperan dalam mengatur keseimbangan energi, homeostatis glukosa serta memberi respon berupa penurunan nafsu makan. Penurunan nafsu makan akibat aktivitas MC4R selanjutnya memberi dampak berupa penurunan berat badan (Benoit et al., 2000; Lam et al., 2008; Simpson et al., 2009; Garfield dan Heisler, 2009; Tao, 2010; Xu et al., 2010; Feijó et al., 2011; Rossi et al., 2011) sehingga adanya pemberian fluoksetin pada tikus akan memacu penurunan nafsu makan yang berdampak pada penurunan berat badan.

Gambar 2. Peningkatan bioavailability serotonin 5HT (dari food intake atau komponen farmakologi) akan bekerja secara langsung terhadap reseptor 5-HT_2C (5HT2CR) dan reseptor 5HT1B (5HT1BRs). Reseptor ini akan memodulasi pro-opiomelanocortin (POMC)/cocaine dan amphetamine regulated transcript (CART) serta neurons agouti related protein (AgRP)/neuropeptide Y (NPY) pada nucleus arcuate hypothalamus (ARC). Reseptor 5-HT_2C (5HT2CR) ini terdapat pada neuron anorectic POMC dan apabila reseptor ini diaktivasi melalui ikatan serotonin (5HT) dengan reseptornya (5-HT_2C) maka akan terjadi pembebasan α-melanocyte-stimulating hormone (α-MSH). MSH akan berikatan dengan reseptornya yaitu melanocortin 4 receptor (MC4R) yang terdapat pada nucleus paraventricular hypothalamus (PVH) sehingga memberi sinyal biologis untuk terjadinya anoreksia. Sedangkan aktivasi reseptor serotonin 5HT1B (5HT1BRs) pada neuron orexigenic AgRP/NPY di ARC menyebabkan terjadinya hyperpolarisasi membrane sehingga menghambat pembebasan neuropeptide. Selanjutnya pengurangan sinyal neuroendocrine akan mempromosikan rasa kenyang (satiety) dan penghentian food intake (Garfield dan Heisler, 2009)

Daftar pustaka

Benoit, S.C., Schwartz, M.W., Lachey, J.L., Hagan, M.M., Rushing, P.A., Blake, K.A., Yagaloff, K.A., Kuryiko, G., Franco, L., Danhoo, W., dan Seeley, R.J., 2000. A novel selective melanocortin-4 receptor agonist reduces food intake in rats and mice without producing aversive consequences. The Journal of Neuroscience, 20(9):3442-3448.

Choi, S.H., Li, Y., Parada, L.F., dan Sisodia, S.S., 2009. Regulation of hippocampal progenitor cell survival, proliferation and dendritic development by BDNF. Molecular Neurodegeneration, 4:52.

de Foubert, G., Carney, S.L., Robinson, C.S., Destexhe, E.J., Tomlinson, R., Hicks, C.A., Murray, T.K., Gaillard, J.P., Deville, C., Xhenseval, V., Thomas, C.E., O’Neill, M.J.O., dan Zetterström, T.S.C., 2004. Fluoxetine-induced change in rat brain expression of brain-derived neurotrophic factor varies depending on length of treatment. Neuroscience, 128(3):597-604.

Departemen Kesehatan RI. Direktorat Jenderal Pengawasan Obat dan Makanan, 2000. Informatorium Obat Nasional Indonesia 2000. CV Sagung Seto, Jakarta. hlm. 145.

D’Souza, D.N., Zhang, Y., Garcia, F., Battaglia, G., dan Van de Kar, L.D., 2004. Fluoxetine-induced changes in body weight and 5-HT1A receptor-mediated hormone secreation in rats on a tryptophan-deficient diet. American Journal of Physiology – Regulatory, Integrative, and Comparative Physiology, 286:R390-397.

Feijó, F. D.M., Bertoluci, M.C., dan Reis, B., 2011. Serotonin and hypothalamic control of hunger: a review. Revista da Associação Médica Brasileira, 57(1):74-77.

Garfield, A.S., dan Heisler, L.K., 2009. Pharmacological targeting of the serotonergic system for the treatment of obesity. The Journal of Physiology, 587(1):49-60.

Lam, D.D., Przydzial, M.J., Ridley, S.H., Yeo, G.S.H., Rochford, J.J., O’Rahilly, S., dan Heisler, L.K., 2008. Serotonin 5-HT_2C receptor agonist promotes hypophagia via downstream activation of melanocortin 4 receptors. Endocrinology, 149(3):1323-1328.

Lee, J., Duan, W., dan Mattson, M.P., 2002. Evidence that brain-derived neurotrophic factor is required for basal neurogenesis and mediates, in part, the enhancement of neurogenesis by dietary restriction in the hippocampus of adult mice. Journal of Neurochemistry, 82:1367-1375.

Malberg, J.E., Eisch, A.J., Nestler, E.J., dan Duman, R.S., 2000. Chronic antidepressant treatment increases neurogenesis in adult rat hippocampus. The Journal of Neuroscience, 20(24):9104-9110.

Malberg, J.E., dan Duman, R.S., 2003. Cell proliferation in adult hippocampus is decreased by inescapable stress: reversal by fluoxetin treatment. Neuropsychopharmacology, 28:1562-1571.

Náměstková, K., Šimonová, Z., dan Syková, E., 2005. Decreased proliferation in the adult rat hippocampus after exposure to the Morris water maze and its reversal by fluoxetine. Behavioural Brain Research, 163:26-32.

Rossi, J., Balthasar, N., Olson, D., Scott, M., Berglund, E., Lee, C.E., Choi, M.J., Lauzon, D., Lowell, B.B., dan Elmquist, J.K., 2011. Melanocortin-4 receptors expressed by cholinergic neurons regulate energy balance and glucose homeostasis. Cell Metabolism, 13:195-204.

Simpson, K.A., Martin, N.M., dan Bloom, S.R., 2009. Hypothalamic regulation of food intake and clinical therapeutic applications. Arquivos Brasileiros de Endocrinologia and Metabologia, 53(2):120-128.

Xu, Y., Jones, J.E., Lauzon, D.A., Anderson, J.G., Balthasar, N., Heisler, L.K., Zinn, A.R., Lowell, B.B., dan Elmquist, J.K., 2010. A serotonin and melanocortin circuit mediates D-Fenfluramine anorexia. The Journal of Neuroscience, 30(44):14630-14634.

Zhang, Q., Liu, G., Wu, Y., Sha, H., Zhang, P., dan Jia, J., 2011. BDNF promote EGF-induced proliferation and migration of human fetal neural stem/progenitor cells via the PI3K/akt pathway. Molecules, 16:10146-10156.

Zhou, Z., Zhen, J., Karpowich, N.K., Law, C.J., Reith, M.E.A., dan Wang, D-N., 2009. Antidepressant specificity of serotonin transporter suggested by three LeuT-SSRI structures. Nature Structural and Molecular Biology, 16(6):652-657.