STRES

Stres merupakan reaksi biologis terhadap rangsangan yang mengganggu homeostatis tubuh baik berupa faktor fisik maupun psikis. Respon stress yang terjadi memicu tubuh untuk menghadapi kondisi lingkungan yang berubah, namun bila stimulus yang memicu stres berlangsung lama atau besarnya melebihi kemampuan adaptasi maka akan menyebabkan terganggunya sistem saraf dan hormonal. Pada rodensia maupun primata, stres dapat menyebabkan peningkatan agresifitas, penurunan tingkah laku reproduksi, dan penurunan berat badan (Tamashiro et al., 2005).

Stres menjadi salah satu faktor penyebab terjadinya depresi yang ditandai dengan adanya perubahan struktural di beberapa bagian otak seperti hippocampus, korteks prefrontal, amygdala, cingulat anterior, serta basal ganglia (Campell dan McQueen, 2006; Kubera et al., 2011). Sistem imun, metabolik, kardiovaskular, neurotransmiter dan hormonal dapat terpacu oleh stres sehingga menyebabkan terjadinya neuroinflamasi, oksidasi, apoptosis, penurunan neurogenesis dan neurodegenerasi di beberapa regio otak (McEwen, 2000; Kubera et al., 2011).

Mekanisme Respon Stres

Dalam respon stres, neuron-neuron hipothalamus membebaskan corticotrophin-releasing factor (CRF) yang memacu sekresi adrenocorticotrophin hormone (ACTH) dari hipofisis. Stimulus ACTH ini memacu glandula adrenal untuk mensekresikan kortikosteroid yaitu glukokortikoid (kortisol pada primata, dan kortikosteron pada rodensia) (Whitnall, 1997; Bowman et al., 2003). Pelepasan glukokortikoid tersebut dapat berefek sebagai anti-inflamasi dengan cara menghambat perpindahan nuclear factor kappa-light-chain-enhancer of activated B cells (NF-KB) transcription factor menuju inti sehingga menghambat terjadinya transkripsi sitokin pro-inflamasi (Ganong, 2002).

Level kortikosteron yang tinggi akan terdistribusi pada korteks prefrontal dan hippocampus kemudian berikatan dengan reseptor kortikosteroid yaitu mineralocorticoid receptor (MR) dan glucocorticoid receptor (GR). Ikatan dengan resptor tersebut akan menimbulkan efek umpan balik negatif berupa penghambatan aktivitas hypothalamus pituitary adrenal axis (HPA) yang akan memicu sekresi CRF dan ACTH (Lupien dan Lepage, 2001). Jalur HPA dalam respon stres dapat dilihat pada gambar 1.

 Gambar 1. Skema jalur hypothalamus pituitary adrenal axis (HPA) dalam respon stres. Stimulasi dari stressor dapat menyebabkan hipothalamus membebaskan corticotrophin-releasing factor (CRF) yang memacu sekresi dan pembebasan adrenocorticotrophin hormone (ACTH) dari hipofisis atau pituitari. Level ACTH kemudian dideteksi oleh korteks adrenal sehingga menstimulasi sekresi kortikosteroid. Kortikosteroid akan terdistribusi secara sistemik di peredaran darah dan  dapat mempengaruhi sistem pusat maupun perifer. Pada otak, baik lobus frontalis maupun hippocampus memiliki reseptor kortikosteroid. Reseptor mineralocorticoid reseptor (MR) maupun glucocorticoid receptor (GR) terdistribusi dalam jumlah tinggi  di hippocampus, sedangkan pada lobus frontalis distribusi tertinggi berupa GR. Ikatan  kortikosteroid dengan reseptornya memberi umban balik negatif sehingga menghambat aktivitas HPA yang akan mensekresi  CRF dan ACTH. Penghambatan tersebut selanjutnya juga akan menurunkan level kortikosteroid (Digambar ulang dari Lupien dan Lepage, 2001).

Efek Stres Kronis

Stres secara kronis dapat menyebabkan kerusakan neuronal serta kematian sel. Paparan kortikosteron secara terus menerus pada hippocampus akan meningkatkan ekspresi mRNA subunit reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) yaitu NR1, NR2A, dan NR2B  (Weiland et al., 1997; Lee et al., 2003) dan meningkatkan pembebasan serta akumulasi asam amino eksitatorik glutamat (Lowy et al., 1993; Stein-Behrens et al., 1994). Glutamat yang berikatan dengan reseptor NMDA menyebabkan peningkatan influks Ca²⁺ dan Na⁺ serta efluks K⁺ sehingga menimbulkan depolariasi neuron (Ganong, 2002).

Bila aktivitas NMDA terjadi terus menerus maka influks Ca²⁺ menjadi berlebih sehingga memacu peningkatan penggunaan oksigen, penurunan ATP dan terbentuk radikal bebas seperti reactive oxygen species (ROS). Peningkatan radikal bebas tersebut akan menyebabkan peroksidasi lipid, kerusakan membran sel dan mitokondria, serta kerusakan DNA (Gupta et al., 2007; Xu et al., 2008). Influks Ca²⁺ yang berlebih dapat juga menyebabkan peningkatan permeabilitas membran mitokondria sehingga terbentuk celah dan menyebabkan translokasi sitokrom C (Schild et al., 2001). Bebasnya sitokrom C tersebut akan mengaktifkan caspase 3 sehingga menyebabkan apoptosis atau kematian sel (Binukumar dan Gill, 2010; Kubera et al., 2011). Stres secara kronis dapat juga menyebabkan penurunan brain-derived neurotrophic factor (BDNF), suatu bahan growth factor pada neuron di hippocampus yang berperan penting dalam neurogenesis (Rosenbrock et al., 2005; Yan et al., 2011).  Mekanisme stressor eksternal terhadap kerusakan neuronal dapat dilihat pada gambar 2.

Gambar 2. Skema mekanisme stressor eksternal terhadap kerusakan neuronal. Stres secara eksternal dapat menginduksi terjadinya depresi. Stressor dapat menstimulasi nuclear factor ĸB (NFĸB)  untuk mengekpresikan sitokin pro-inflamasi seperti interleukin-1β (IL-1 β), tumor  necrosis factor-α (TNF- α), dan IL6, menginduksi cyclooxygenase (COX)-2 untuk pembentukan prostaglandin (PG) seperti PGE2 dan PGJ2 yang akan menstimulasi pembebasan glutamate serta  peningkatan reactive oxygen species (ROS) maupun reactive nitrogen species (RNS) pada jalur stres oksidatif dan nitrosatif (O dan NS). Stressor juga meningkatkan ekpresi toll-like receptors (TLR4) yang akan meningkatkan sensitifitas terhadap pathogen associated molecular patterns (PAMPs) seperti lipopolisakarida (LPS) dan damage-associated molecular patterns (DAMPs). Stressor eksternal juga meningkatkan pembebasan glukokortikoid dan glutamat yang mengaktifkan reseptor N-methyl-D-aspartate (NMDA) sehingga memicu eksitotoksik pada neuronal. Stressor juga menimbulkan efek antineurogenik dengan menurunkan regulasi faktor neurotrofik seperti brain-derived neurotrophic factor (BDNF) dan vasculare growth factor (VGF). Pada akhirnya stressor eksternal menyebabkan apoptosis dengan menurunkan level B-cell lymphoma 2 (Bcl-2), BAG1 (Bcl-2 associated athanogene 1) serta meningkatkan level caspase-3. Adanya ekpresi sitokin, O dan NS, NFĸB, COX-2, prostaglandin, eksitotoksik glutaminergik, penurunan neurotrofik, serta aktivasi caspase berkontribusi dalam terjadinya degenerasi serta penurunan tingkat generasi pada neuron (Kubera et al., 2011).

                       

Menurut Ron-Harel dan Schwartz (2009) aktivitas sel limfosit T pada sel glia juga berpengaruh terhadap sekresi BDNF di neuron pada sistem saraf pusat namun kondisi stres dapat menghambat aktivitas sel limfosit T sehingga sekresi BDNF menjadi terhambat. Fungsi kognisi juga akan terganggu akibat terjadinya stres kronis (Bowman et al., 2003; Xu et al., 2009) seperti penurunan kemampuan learning dan memori (Kitraki et al., 2004). Selain itu terjadi kerusakan secara morfologi pada sistem saraf akibat stres kronis seperti atrofi dendrit apikal cornu ammonis 3 (CA3) (Watanabe et al., 1992), penurunan proliferasi maupun neurogenesis pada girus dentatus hippocampus (Gould et al., 1997; Pham et al., 2003; Kim et al., 2005; Rosenbrock et al., 2005; Joëls et al.,2007; Veena et al., 2009).    

video: Mekanisme stres dalam terjadinya apoptosis sel dan penurunan proliferasi sel.

Daftar Pustaka

Binukumar, B.K., dan Gill, K.D., 2010. Cellular and molecular mechanisms of diclorvos neurotoxicity: Cholinergic, noncholinergic, cell signaling, gene expression and therapeutic aspects. Indian Journal of Experimental Biology, 48:697-709.

Bowman, R.E., Beck,K.D., dan Luine, V.N., 2003. Chronic stress effect on memory: sex differences in performance and monoaminergic activity. Hormones and Behavior, 43:48-59.

Campbell, S., dan MacQueen, G., 2006. An update on regional brain volume differences associated with mood disorders. Current Opinion in Psychiatry, 19(1):25-33.

Ganong, W.F., 2002. Buku ajar fisiologi kedokteran. 20^th eds. Editor Widjajakusumah, H.M., EGC: Jakarta.

Gould, E., McEwen, B.S., Tanapat, P., Galea, M., dan Fuchs, E., 1997. Neurogenesis in the dentate gyrus of the adult tree shrew is regulated by psychosocial stress and NMDA receptor activation. The Journal of Neuroscience, 17(7):2492-2499.

Gupta,R.C., Milatovic, S., Dettbarn, W-D., Aschner, M., dan Milatovic, D., 2007. Neuronal oxidative injury and dendritic damage induced by carbofuran: protection by memantine. Toxicology and Applied Pharmacology. 219:97-105.

Joëls, M., Karst, H., Krugers, H.J., dan Lucassen, P.J., 2007. Chronic stress: Implications for neuronal morfology, function and neurogenesis. Frontiers in Neuroendocrinology, 28:72-96.

Kim.S-J., Lee, K-J., Shin, Y-C., Choi, S-H., Do, E., Kim, S., Chun, BG., Lee, M-S.,dan Shin, K-H., 2005. Stress-induced decrease of granule cell proliferation in adult rat hippocampus: assessment of granule cell proliferation using high doses of bromodeoxyuridine before and after restraint stress. Molecules and Cells, 19(1):74-80.

Kitraki, E., Kremmyda, O, Youlatos, D., Alexis, M., dan Kittas, C., 2004. Spatial performance and corticosteroid receptor status in the the 21 day restraint stress paradigm. Annals of The New York Academy of Sciences, 1018:323-327.

Kubera, M., Obuchowics, E., Goehler, L., Brzeszcz, J., dan Maes, M., 2011. In animal models, psychosocial stress-induced (neuro)inflammation, apoptosis and reduced neurogenesis are associated to the onset of depression. Progress in Neuro-Psychopharmacology and Biology Psychiatry, 35:744-759.

Lee, P.R., Brady, D., dan Koenig, J.I., 2003. Corticosterone alters N-methyl-D-aspartate receptor subunit mRNA expression before puberty. Molecular Brain Research, 115:55-62.

Lowy, M.T., Gault, L., dan Yamamoto, B.K., 1993. Adrenalectomy attenuates stress-induced elevations in extracellular glutamate concentrations in the hippocampus. Journal of Neurochemistry, 61:1957-1960.

Lupien, S.J., dan Lepage, M., 2001. Stress, memory, and the hippocampus: can’t live with it, can’t live without it. Behavioural Brain Research, 127:137-158.

McEwen, B.S., 2000. The neurobiology of stress: from serendipity to clinical relevance. Brain Research, 886:172-189.

Ron-Harel,N., dan Schwartz, M., 2009. Immune senescence and brain aging: can rejuvenation of immunity reverse memory loss? Trends in Neurosciences, 32(7):367-375.

Rosenbrock, H., Koros, H., Bloching, A., Podhorna, J., dan Borsini, F., 2005. Effect chronic intermittent restraint stress on hippocampal expression of marker proteins for synaptic plasticity and progenitor cell proliferation in rats. Brain Research, 1040:55-63.

Schild, L., Keilhoff, G., Augustin, W., Reiser, G., dan Striggow, F., 2001. Distinct Ca²⁺ thresholds determine cytochrome c release or permeability transtition pore opening in brain mitochomdria. The Journal of The federation of American Societies for Experimental Biology, 15:565-567.

Stein-Behrens, B.A., Lin, W.J., dan Sapolsky, R.M., 1994. Physiological elevations of glucocorticoids potentiate glutamate accumulation in the hippocampus. Journal of Neurochemistry, 63(2):596-602.

Tamashiro, K.L.K., Nguyen, M.M.N., dan Sakai, R.R., 2005. Social stress: from rodents to primates. Frontiers in Neuroendrocinology, 26:27-40.

Veena, J., Srikumar, B.N., Mahati, K., Bhagya,V., Raju, T.R., dan Rao, B.S.B., 2009. Enriched environment restores hippocampal cell proliferation and ameliorates cognitive deficits in chronically stressed rats. Journal of Neuroscience Reseach, 87:831-843.

Watanabe, Y., Gould, E., dan McEwen, B.S., 1992. Stress induces atrophy of apical dendrites of hippocampal CA3 pyramidal neurons. Brain Research, 588:341-345.

Weiland, N.G., Orchinik, M.,dan Tanapat, P., 1997. Chronic corticosterone treatment induced parallel changes N-Methyl-D-Aspartate receptor subunit messenger RNA levels and antagonist binding sites in the hippocampus, Neuroscience, 78:653-662.

Whitnall, M.H., 1997. Corticotropin-releasing hormone neurosecretory cells:  Regulation of peptide expression and release, chapter 3, dalam Principle of medical biology, molecular and cellular endocrinology, vol.10A, JAI Press Inc,  hlm. 101-117.

Yan, W., Zhang, T., Jia, W., Sun, X., dan Liu, X., 2011. Chronic stress impairs learning and hippocampal cell proliferation in senescence-accelerated prone mice. Neuroscience Letters, 490:85-89.