KARSINOGEN 1,3-BUTADIENE

Pendahuluan

Bahan kimia 1,3-butadiene merupakan bahan industri yang digunakan untuk memproduksi karet dan plastik serta juga dihasilkan dari pembakaran bahan bakar dari fosil dan dapat ditemukan dilingkungan (Himmelstein et al., 1997). 1,3-butadiene juga ditemukan pada asap rokok (Brunnemann et al., 1990). Paparan inhalasi 1,3-butadiene pada tikus Sprague-Dawley tidak menginduksi tumor otak (Owen et al., 1987). Namun terjadi perkembangan malignant glioma dan neuroblastoma pada mencit B6C3F1 yang dipaparkan 1,3-butadiene dan hasil ini memberi kesempatan untuk membandingkan perubahan genetik yang terjadi antara tumor otak mencit dan manusia (NTP, 1984, 1993). Paparan mencit dengan 1,3-butadiene juga meningkatkan insidensi tumor pada sistem organ secara multiple dan mutasi pada tumor suppressor gene dan oncogene yang sering terdeteksi (Hong et al., 2000; Walker and Meng, 2000; Zhuang et al., 2000; Sills et al., 2001; Zhuang et al., 2002).

Karsinogen 1,3-butadiene

1,3 butadiene (CH₂:CHCHCH:CH₂) dikenal juga dengan nama a,g-butadiene, bivinyl, divinyl, erythrene, biethylene, pyrrolylene, vinylethylene, merupakan gas yang memiliki ciri-ciri sebagai berikut:

Warna	Colourless (tidak berwarna)
Bau	Mildly aromatic
Sifat	Mudah terbakar
Titik didih	-4,4 °C pada 1 atmosfer
Titik beku	-10 °C
densiti	0,611 g/ml pada 20° C
Tekanan uap	2100 mmHg pada 25°C
Batas ledakan	2-11%
Kelarutan	sedikit larut air (735 mg/liter) pada suhu 30 °C, Larut dalam pelarut organik seperti etanol, diethyl ether, acetone, benzene, serta pelarut organik polar dan nonpolar
Explosive material	Iya, potensial eksplosif dengan NO3+O2, ethanol+iodine+mercury oxide pada 35 °C
oxidiser	Tidak
Organic peroxide	Tidak
Corosive material	Tidak

(Haldispreichemocals data sheet; WHO, 2000)

Butadiene digunakan dalam produksi resin dan plastik termasuk karet butadiene, karet styrene, adiponitrile, polychloroprene, karet nitrile, latex styrene butadiene, dan  acrylonitrile-butadiene-styrene (CW product focus, 1994). Karet sintetik yang dibuat dengan butadiene merupakan bahan utama yang digunakan untuk produksi ban mobil. Pada tahun 1994, butadine termasuk dalam 20 besar komia organik sintetik yang diprosuksi di Amerika, dengan produksi pertahunnya adalah 1,4 juta ton (Top 50 chemical production rose modestly last year, 1994).

           

Keberadaan butadiene di udara tidak terjadi secara alami. Asap rokok,  knalpot kendaraan bermotor, asap kayu dan emisi dari produksi butadiene  menjadi sumber butadiene (WHO, 2000). Neligan (1962) melaporkan konsentrasi butadine dari pembuangan emisi motor yaitu 20-60 ppb. Sedangkan level butadiene pada asap dari kebakaran rumah yaitu hingga 15 ppm (Berg et al., 1977) , level butadiene pada asap rokok yaitu 10-20 μg/m³ (Löfroth et al., 1989) dan  205-361 μg/rokok (Brunnemann et al., 1990). Tipikal Level butandiene pada pekerja kurang dari 2ppm  (Fajen et al., 1993) [1ppm=2,21 mg/m³; 1mg/mm³=0,445 ppm].

           

Berdasarkan karakteristiknya, butadiene dapat dengan cepat menguap ke atmosfere dan dirusak  setelah 6 jam, dan udara merupakan rute utama dari butadiene untuk masuk ke tubuh. Populasi terekspos butadine dalam level ppb. Paparan terjadi karena inhalasi dari asap bensin, asap rokok, dan pembakaran seperti kayu (WHO, 2000).

           

Paparan butadine akan menyebabkan butadiene masuk ke tubuh dan di metabolisme epoxidasi di dalam tubuh. Butadine yang masuk ke tubuh akan mengalami oksidasi menjadi epoxybutene. Butadiene merupakan substrat dari isoenzim cytochrome P-450 monooxygenase, CYP 2E1 dan CYP 2A6 (Csanády et al.,1992; Duescher dan Elfarra, 1994). Berdasarkan analisis kinetik dari aktivitas CYP pada mikrosome hepar manusia, CYP 2E1 memiliki afinitas yang tinggi, kapasitas isozyme yang rendah, sedagkan CYP 2A6 memiliki afinitas yang rendah, dan kapasitas isozyme yang tinggi.  CYP 2E1 (afinitas tinggi) dan CYP 3A4 (afinitas rendah)  memiliki perananan dalam metabolisme lebih lanjut epoxybutene untuk membentuk diepoxybutane melalui reaksi katalisis (Seaton et al., 1995). CYP 2E1 merupakan enzim utama bertanggung jawab untuk metabolisme butadiene untuk epoxybutene dan epoxybutene menjadi diepoxybutane pada konsentrasi rendah dari eksposur   butadiene. Selain sitokrom P-450, terdapat dua enzim lain yang memiliki peran utama dalam metabolisme epoxybutene dan diepoxybutane seperti glutathione S-transferase dan epoxide hydrolase (Csanády et al.,1992; Cheng dan Ruth, 1993; Boogaard et al., 1996).

Gambar 1. Gambaran epoksid 1,3 butadine dan pembentukan DNA-DNA adduct (Goggin et al., 2009).

Paparan butadiene secara analisis pada dapat dianalisis dari keberadaan epoxybutene di darah, pulmo, dan hepar. Konsentrasi epoxybutene akibat paparan butadiene pada mencit lebih tinggi dari pada tikus yaiu 4-6 kali di darah, 13-15 kali di pulmo, dan 5-8 kali di hepar (Himmelstein et al., 1994;1995).

           

Butadiene merupakan mutagen yang bersifat tidak langsung dimana metabolitnya yaitu epoxybutene dan diepoxybutane merupakan mutagen yang bersifat langsung. Butadine dan metabolitnya bersifat genotoksin pada mencit namun tidak pada tikus. Inhalasinya secara signifikan meningkatkan frekuensi mikronuklei, perubahan sister chromatid, serta kelainan kromosom pada mencit (Tice et al., 1987; Adler dan Anderson, 1994; Autio et al., 1994). Butadiene meyebabkan ikatan silang antara protein-DNA dan DNA-DNA pada hepar mencit (Jelitto et al., 1989).

           

Pada mencit B6C3F1 yang dipaparkan butadiene ditemukan adanya peningkatan secara frekuensi dari mutasi hprt (hypoxanthine-guanine phosphoribosyl transferase) limfosit T (Cochrane dan Skopek, 1994). Inhalasi kronis butadiene sebagai karsinogen pada mencit B6C3F1 terlihat efeknya pada multiple organ seperti acinal cell carcinoma pada glandula mamae, granulose cell neoplasms di ovary, dan hepatocellular neoplasm, heart haemangiosarcomas, malignat lymphoma, alveolar/bronchioalveolar neoplasm, dan squamous cell neoplasm pada forestomach (Huft el al., 1985).

Daftar pustaka

Brunnemann, K.D., .Kagan, M.R., Cox, J.E., dan Hoffmann. D., 1990. Analysis of 1,3-Butadiene and other selected gas-phase components in cigarette mainstream and sidestream smoke by gas chromatography-mass selective detection. Carcinogenesis. 11: 1863-1868.

Boogaard, P.J. et al. 1996. Glutathione Conjugation Of 1,2:3,4-Diepoxybutane In Human Liver And rat and mouse liver and lung in vitro. Toxicology and applied pharmacology, 136: 307–316.

Berg, S. et al., 1978. Chemical analysis of fire gases with gas chromatographymass spectrometry. In: Proceeding of an International Symposium on the controlof ari pollution in the work environment. hal: 309-321.

Cheng, X., dan Ruth, R.A., 1993.  A Simplified Methodology For Quantitation Of Butadiene Metabolites: Application To The Study Of 1,3-Butadiene Metabolism By Rat Liver Microsomes. Drug Metabolism And Disposition, 21: 121–124.

Cochrane, J., dan Skopek, T.R., 1994. Mutagenicity of 1,3-butadiene and its epoxide metabolites: II. Mutational spectra of butadiene, 1,2-epoxybutene and diepoxybutane at the hprt locus in splenic T cells from exposed B6C3F1 mice. Carcinogenesis, 15: 719–723.

Csanády, G.A. et al. 1992. Comparison of the biotransformation of 1,3-butadiene and its metabolite, butadiene monoepoxide, by hepatic and pulmonary tissues from humans, rats and mice. Carcinogenesis, 13: 1143–1153.

CW product focus. 1994. Butadiene. Chemical week, hal.56.

Duescher, R.J. dan Elfarra, A.A. Human Liver Microsomes Are Efficient Catalysts For 1,3- Butadiene Oxidation: Evidence For Major Roles By Cytochrome P450 2a6 And 2e1. Archives Of Biochemistry And Biophysics, 311: 342–349 (1994).

Goggin,M., James A. Swenberg, Vernon E. Walker,and Natalia Tretyakova1. 2009 Molecular Dosimetry Of 1,2,3,4-Diepoxybutane–Induced DNA-DNA Cross-Links In B6C3F1 Mice And F344 Rats Exposed To 1,3-Butadiene By Inhalation Cancer Res. 69: (6).

Himmelstein, M.W. et al. 1994. Comparison Of Blood Concentrations Of 1,3 Butadiene And Butadiene Epoxides In Mice And Rats Exposed To 1,3-Butadiene By Inhalation. Carcinogenesis, 15: 1479–1486.

Himmelstein, M.W. et al. 1995. High Concentrations Of Butadiene Epoxides In Livers And Lungs Of Mice Compared To Rats Exposed To 1,3-Butadiene. Toxicology And Applied Toxicology, 132: 281–288.

Himmelstein, M. W., Acquavella, J. F., Recio, L., Medinsky, M. A., and Bond, J. A., 1997. Toxicology and epidemiology of 1,3-butadiene. Crit Rev Toxicol 27, 1–108.

Jelitto, B. et al. 1989. Species differences in DNA damage by butadiene: role of diepoxybutane. Archives of toxicology, 13: 246–249.

Löfroth, G. et al., 1989. Characterization of environmental tobacco smoke. Envionmental science anf technology. 23: 610-614.

Neligan, R.E., 1962. Hydrocarbons in the Los Angeles atmosphere. Archives of environmental health. 5:581-591.

National Toxicology Program (1984). Toxicology and Carcinogenesis Studies of 1,3-Butadiene (CAS No. 106-99-0) in B6C3F1 Mice (Inhalation Studies). NTP TR 288, NIH Publication No. 84-2544. NIEHS, Research Triangle Park, NC.

National Toxicology Program (1993). Toxicology and Carcinogenesis Studies of 1,3-Butadiene (CAS No. 106-99-0) in B6C3F1 Mice (Inhalation Studies). NTP TR 434, NIH Publication No. 93-3165. NIEHS, Research Triangle Park, NC.

Owen, P. E., Glaister, J. R., Gaunt, I. F., and Pullinger, D. H. (1987). Inhalation toxicity studies with 1,3-butadiene, 3. Two year toxicity/carcinogenicity study in rats. Am Ind Hyg Assoc J 48, 407–13.

Seaton, M.J. Et Al. Oxidation Of Butadiene Monoepoxide By Cdna-Expressed Human Cytochrome P450 2e1 And 3a4 And Human, Mouse And Rat Liver Microsomes. Carcinogenesis, 16: 2287–2293 (1995).

Sills, R. C., Hong, H. L., Boorman, G. A., Devereux, T. R., and Melnick, R. L. (2001). Point mutations of K-ras and H-ras genes in forestomach neoplasms from control B6C3F1 mice and following exposure to 1,3- butadiene, isoprene or chloroprene for up to 2-years. Chem Biol Interact 135–136, 373–86.

Tice, R.R. et al. 1987. Comparative Cytogenetic Analysis Of Bone Marrow Damage Induced In Male B6c3f1 Mice By Multiple Exposures To Gaseous 1,3-Butadiene. Environmental Mutagenesis, 9: 235–250.

Top 50 chemical production rose modestly last year. 1994. Chemical and engineering news, hal. 12-16.

                                                    

WHO, regional offical for Europe, Copenhagen, Denmark, 2000. 1,3-Butadiene, Chapter 53. http://www.euro.who.int/__data/assets/pdf_file/0018/123057/AQG2ndEd_5_3butadiene.pdf

Walker, V. E., and Meng, Q. (2000). Part III: In vivo mutation of the endogenous hrpt genes of mice and rats by 1,3-butadiens and its metabolites. In: 1,3- Butadiene: Cancer, Mutations, and Adducts. Research Report 92. Health Effects Institute, Cambridge, MA.

Zhuang, S. M., Wiseman, R. W., and Soderkvist, P. (2000). Mutation analysis of the pRb pathway in 2_,3_-dideoxycytidine- and 1,3-butadiene-induced mouse lymphomas. Cancer Lett 152, 129–34.

Zhuang, S. M.,Wiseman, R.W., and Soderkvist, P. (2002). Frequent mutations of the Trp53, Hras1 and beta-catenin (Catnb) genes in 1,3-butadiene-induced mammary adenocarcinomas in B6C3F1 mice. Oncogene 21, 5643– 8.